肺类癌 不典型类癌诊治进展 胸部肿瘤内科 1 PPT学习交流 历史背景 TheodorLanghans 1839 1915 在1867年首次描述类癌的组织学特征 OttoLubarsch 1860 1933 在1888最早报道两例尸检发现回肠类癌 在1907 SiegfriedObendorfer 1876 1944 德国病理学家首次定义类癌为一种特殊的肿瘤类型 生物学行为像良性肿瘤而镜下诊断为癌 在1948 Rapport和同事分离出5 羟色胺 最初认为是血清中的血管活性物质 1952年 Rapport发现5 羟色胺来源于Kulchitsky细胞 1953年 Lembeck在回肠类癌中发现5 羟色胺 且发现其与类癌综合症有关 TheOncologist2008 13 1255 1269 2 PPT学习交流 类癌的定义 类癌 carcinoid 又称类癌瘤 carcinoidtumor 是一组发生于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物 其临床 组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异 此种肿瘤能分泌5 羟色胺 血清素 激肽类 组织胺等生物学活性因子 引起血管运动障碍 胃肠症状 心脏和肺部病变等 称为类癌综合征 carcinoidsyndrome 这种肿瘤以往误认为是良性肿瘤 现已确认是恶性肿瘤 但生长缓慢 病程一般为10 15年 即使已有转移 病人仍能存活较长时间 故沿用类癌这一名词 3 PPT学习交流 生物学行为 类癌是一种少见的神经内分泌癌起源于嗜银细胞 Kultschitzky细胞 K细胞 K细胞最初被认为起源于胚胎的神经嵴 但近年来研究发现它可能来源于内胚层或具有多潜能分化的支气管上皮干细胞类癌可发生于几乎身体各个部位 而这与K细胞的广泛分布相关类癌综合征系由于血清素和多种血管活性物质 使肺动脉和心内膜下纤维组织增生 约半数病例伴有右心瓣膜病变 心内膜和腱索可发生纤维增厚 引起肺动脉瓣狭窄 三尖瓣闭锁不全等 左心内膜下弹性纤维内层有局灶性或弥漫性纤维增生 尤以支气管类癌发生左心 肺动脉 三尖瓣 主动脉瓣纤维化更为多见 TheOncologist2008 13 1255 1269 4 PPT学习交流 类癌综合征 类癌综合征 carcinoidsyndrome 好发于胃肠道的类癌 嗜银细胞瘤 引起的以发作性皮肤潮红和腹泻为主要临床表现的综合征血清素 5 羟色胺 对周围血管和肺血管均有直接收缩作用 对支气管也有强烈收缩作用 对胃肠道节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用 使胃肠道蠕动增强 分泌增多缓激肽有强烈的扩血管作用 有些类癌瘤尤其是胃类癌可产生大量的缓激肽 组胺等血管活性物质而引起皮肤潮红 循环中血清素增高还可引起心内膜纤维化 5 PPT学习交流 神经内分泌肿瘤分布 胃肠道神经内分泌癌肺神经内分泌癌胸腺皮肤喉前列腺 卵巢 睾丸宫颈膀胱其他部位混合性 6 PPT学习交流 WHO肺癌的组织学类型 鳞状细胞癌变型 梭形细胞癌 腺癌1 支气管源性a 腺泡型b 乳头状型2 细支气管腺泡性3 有黏液形成的实性癌 小细胞癌1 雀麦细胞型2 中间细胞型3 混合型 大细胞癌1 透明细胞癌2 巨细胞癌 腺鳞癌 类癌 其它 7 PPT学习交流 肺癌分化表型分类 来自支气管表面上皮的癌鳞癌 有的伴有神经内分泌分化 1 分化好的 2 中分化的 3 分化差的变型 1 梭形细胞癌 2 淋巴上皮癌 3 基底细胞癌腺癌 有的伴有神经内分泌分化 1 腺癌 2 实性黏液细胞癌腺鳞癌 有的伴有神经内分泌分化大细胞癌 具有腺 鳞分化特征变型 1 透明细胞癌 2 巨细胞癌 来自神经内分泌细胞 Kultschitsky scell 的癌 具有神经内分泌分化特征 有的伴有鳞状分化1 类癌2 不典型类癌3 小细胞癌 小细胞神经内分泌癌 4 大细胞神经内分泌癌5 巨细胞神经内分泌癌6 不能分类的神经内分泌癌 来自细支气管Clara细胞和 型肺泡细胞的癌 细支气管肺泡癌 具有不同的分化特征1 Clara细胞型2 型肺泡细胞型3 黏液细胞型4 混合型 其它 8 PPT学习交流 肺类癌概述 起源于支气管粘膜上皮及粘膜下腺体中的Kultschitsky细胞 库尔吉茨基细胞 占原发肺肿瘤1 2 低度恶性中心型多见局部淋巴结转移率约5 远处转移罕见预后好 术后10年生存率70 9 PPT学习交流 肺非典型类癌概述 约占所有类癌的10 多数是周围型 50 100 有吸烟史 83 94 容易发生在男性 2 1 和中老年人群 50 60岁 生物学行为介于类癌与小细胞未分化癌之间淋巴结转移率约大于50 5年生存率 40 75 10 PPT学习交流 肺类癌病理及免疫组化 大体 息肉样肿物 切面实性 灰黄色镜下表现 细胞小 形态一致 核圆或椭圆居中 胞浆少 核分裂难见 瘤细胞嗜银染色阳性电镜 形态不一致神经内分泌颗粒免疫组化 NSE 嗜铬粒蛋白A CgA 突触蛋白 Syn Leu7阳性 11 PPT学习交流 非典型类癌的组织病理学 有丝分裂的增加 平均10 HPF 细胞学多形性更多 大的泡状核 大的多核细胞和核质比增加形态多变和结构异常肿块可发生坏死 12 PPT学习交流 肺类癌临床表现 25 无症状与支气管阻塞有关症状 咳嗽 血痰 反复发作的阻塞性肺炎 喘鸣 胸痛 呼吸困难类癌综合症 肝转移者常见副癌综合症 皮质醇增多症 抗利尿激素分泌过多等转移 消瘦 乏力 13 PPT学习交流 肺类癌 典型 非典型 放射影像学特点 肺门或肺门周围肿物 可以单独存在或伴有远端肺不张肿物为圆形或卵圆形 可以发生在任何肺叶肿物的边缘光滑 可伴有切迹或分叶少数情况下可表现为多小叶性肿块 薄壁空洞 以及无明显肿块的肺不张 14 PPT学习交流 Case1 胸片 15 PPT学习交流 Case1 16 PPT学习交流 Case1 17 PPT学习交流 Case2 18 PPT学习交流 Case2 19 PPT学习交流 Case2 20 PPT学习交流 诊断方法 气管镜 75 可见 易出血经支气管针吸活检 粘膜下肿物经皮肺穿刺 标本少PET 类癌阳性率低 易漏诊 21 PPT学习交流 肺类癌治疗 22 PPT学习交流 23 PPT学习交流 肺类癌治疗 手术首选 对于小于2cm的周围型病变可以采取楔形切除或局段切除 对于广泛的病灶或不典型类癌可采取叶切除或全肺切除 淋巴结清扫有助于生存期延长内镜下切除 部分患者 TheOncologist2008 13 1255 1269 24 PPT学习交流 放疗 放疗多用于淋巴结阳性的患者目前资料 单独放疗不能延长患者的生存期姑息性放疗在不可切除的患者中仍有一定地位放疗的地位仍有待进一步研究 25 PPT学习交流 肺类癌术后辅助化疗 无指南规定不典型类癌 无随机研究 但应该接受术后辅化 26 PPT学习交流 肺类癌 转移性 治疗 系统治疗 治疗方法化疗干扰素放射性同位素生长抑素肝栓塞 27 PPT学习交流 肺类癌化疗 适用于不可切除的或转移性的肺类癌阿霉素 adriamycin 或5 Fu均各有20 左右的有效率 链脲霉素 streptozotocin 与5 Fu的联合应用 可取得33 的有效率 中数有效维持期为7个月其他药物 顺铂 依托泊苷 伊立替康 IFO NVB回顾性研究结果 EP方案 8例 2 8例类癌缓解6 8月 1 8例不典型类癌稳定7个月链脲霉素 5FU 1 7例稳定8个月肺类癌 典型 不典型 化疗疗效劣于其它部位神经内分泌肿瘤interferon octreotide 4 27例中位缓解期达15个月 28 PPT学习交流 血清素合成抑制剂 对氨苯基丙氨酸 Parachlorophenylanine 能抑制色胺酸羟化酶的活力 阻断血清素的合成 剂量每日2 4g 分4次口服 使腹泻完全缓解 并可减轻皮肤潮红的发作 5 氟色氨酸 5 Flurotryptophan 作用与前者相似 但副作用少 剂量600mg 分3次口服 6 8周时尿内5 HIAA明显减少 甲基多巴及盐酸4 脱氧吡哆醇 4 Deoxy pyridoxineHCl 抑制5 羟色胺的脱羟作用 从而阻断血清素的合成 对缓解腹痛 腹泻有一定效果 尤其对胃的类癌综合征所致的症状 剂量每次250 500mg 3 4次 日 但对产生血清素的多数类癌无效 其副作用易产生血压下降 29 PPT学习交流 血清素拮抗剂 甲基麦角酰胺 methysergide 5 HT拮抗剂 每天6 24mg口服 急性发作时 可予1 4mg一次静注 或用10 20mg加于100 200ml生理盐水中在1 2小时内静脉滴注 能较好地控制潮红 哮喘发作和腹泻 其控制腹泻作用强于赛庚定 副作用有低血压 晕厥 倦怠 赛庚定 cyproheptadine periactin 抗组胺药 6 30mg d口服 如为了缓解急性症状 可予50 75mg加于100 200ml生理盐水中静滴 疗效与甲基麦角酰胺相似 但控制潮红比后者为优 副作用与甲基麦角酰胺相似 但不会引起纤维化性病变 noznam 可分解5 HT 常用2 5g静脉注射 30 PPT学习交流 激肽释放酶抑制剂 抑肽酶 trasylol 屈来赛多 可抑制激肽释放酶 作用最快最强 可使血中缓激肽迅速破坏 低血压得以缓解 常用2 5 12 5万u静脉注射 24小时内可用250万u6氨基己酸 6 aminocaproicacid 能对抗激肽释放酶 先以5g静脉滴入 继以1g hr维持iniprol Cy66 也能抑制激肽释放酶 可用100万u静脉注入 必要时可加大剂量 苯氧苄胺 phenoxybenzamine 酚苄明 予10 30mg d 可抑制激肽释放酶的释放 31 PPT学习交流 其他药物的应用 抗组织类药物 在少数组织胺升高者有助于控制潮红 皮质类固醇 可予强的松15 40mg d 对伴有类癌综合征者有明显效果甲哌氯丙嗪 prochlorperazine 丙氯拉嗪 10mg每日3 4次 偶有助于控制潮红 酚噻嗪 phenothiazine 对缓解前肠型类癌内分泌症状 有一定疗效 甲基多巴 methyldopa aldome 250 500mg 每6 8小时一次 有助于缓解腹泻生长抑素制剂善得定 Sandostatin 近年文献报告善得定能有效控制类癌综合征的症状 并使肿瘤缩小 每次250 g 皮下注射 每日2 3次 可使皮肤潮红及腹泻在短时内迅速控制 血清素迅速下降 具有较好的姑息疗效 32 PPT学习交流 预后 总体预后较好5年生存率 YSR 78 95 10 YSR77 90 典型优于不典型不典型类癌5 YSR40 60 10 YSR31 60 无论病理类型 术后存在淋巴结转移5 YSR37 80 10 YSR22 80 对于无淋巴结 远处转移者 是否合并类癌综合症或副癌综合症不影响预后晚期患者5 YSR22 33 PPT学习交流 转移性类癌的治疗原则 手术减瘤生物治疗 干扰素 生长抑素类似物系统化疗 顺铂 链脲霉素 Streptozotocin TheOncologist2008 13 1255 1269 34 PPT学习交流 类癌治疗的进展 35 PPT学习交流 TheOncologist2008 13 1255 1269 36 PPT学习交流 生长抑素治疗 虽然长效生长抑素可以改善类癌症状 但是影像学上的肿瘤缓解却少见 4 Aparacio报道生长抑素治疗使近60 患者的肿瘤稳定时间超过11个月治疗中位缓解期12个月 TheOncologist2008 13 1255 1269 37 PPT学习交流 Bevacizumab 处于2期临床研究 与干扰素合用 该研究入组了44例转移性类癌患者 只有4例原发于肺 分为两组 18周单药bevacizumaborPEGinterferon结果bevacizumab组 21 22 例PR或SD 干扰素组16 21 SD全组PFS63周 38 PPT学习交流 RAD001 依维莫司是西罗莫司 sirolimus 又称雷帕霉素 即rapamycin 的衍生物一种口服的mTOR阻断剂 在癌症细胞中 依维莫司阻断mTOR mTOR是一种蛋白 作用于肿瘤细胞分裂 细胞新陈代谢以及血管生长的中心调控器 依维莫司每天口服一次能提供持续性地对mTOR的阻断 已批准用于晚期肾癌除了肾细胞癌 依维莫司目前正在进行对神经内分泌肿瘤 淋巴瘤 其他癌症以及结节性硬化症的研究 可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用 39 PPT学习交流 2 methoxyestradiol 肿瘤血管生成抑制剂 2 甲氧雌二醇 2 methoxyestradiol 是一种强效抗癌药物 现在正在进行治疗多种癌症的 或 期临床试验 由EntreMed公司和安万特公司联合开发 适应症为癌症 前列腺癌 乳腺癌 多发性骨髓瘤等 正在进行 期临床试验 40 PPT学习交流 SOM230 SOM230 pasireotide 为生长激素抑制素类似物 适应症 肢端肥大症 GEP肿瘤 神经内分泌瘤 库欣病 正在进行 期临床试验 41 PPT学习交流 Temsirolimus CCI 779 Temsirolimus是一种mTOR 一种哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白 抑制剂 阻止癌细胞分裂2007年5月 FDA批准Toriset Temsirolimus 进入快速审批通道 用于治疗晚期肾细胞癌 RCC 预后状况不佳的患者 42 PPT学习交流 Sorafenib 索拉非尼 由德国拜耳公司研发 是一种新型信号转导抑制剂 综合两种抗癌途径Raf MEK ERK信号通路和VEGFR PDGFR 达到抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成目的 目前用于治疗 晚期肾癌 转移性黑色素瘤 肝癌 非小细胞肺癌 43 PPT学习交流 罕见病例 44 PPT学习交流 病例特点 82岁 男性咳嗽 胸闷 发现肺部阴影非吸烟者查体 左肺呼吸音减低 45 PPT学习交流 化验 46 PPT学习交流 影像学 47 PPT学习交流 胸片 48 PPT学习交流 病理 胸腔镜检查 壁层胸膜多发结节 局部活检病理 不典型类癌 49 PPT学习交流 50 PPT学习交流 免疫组化 突触蛋白 Synaptophysin 嗜铬颗粒蛋白 chromogranin 51 PPT学习交流 最终诊断 肺不典型类癌IV期骨 肝 双肺转移 52 PPT学习交流 治疗及预后 腔内化疗 顺铂10mg 米诺环素100mg效果差治疗后17天 无效死亡 53 PPT学习交流 总结 类癌以胃肠道发病为主肺类癌 典型 不典型 发病率低生物学行为相对惰性 典型 手术治疗为主放化疗不敏感预后较好 54 PPT学习交流 谢谢 55 PPT学习交流 。
