单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,生物制药技术,第二章,生物制药技术的新方法,你知道这些英文吗？,Leading compounds,High throughput screening,Virtual screening,Combinatorial chemistry,Combinatorial biosynthesis,Gene blocks,Unnatural natural products,Surface display technology,Biochips,Improved chemical entities,Rational drug design,2024/12/13,2,2024/12/13,3,2024/12/13,4,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,5,高通量筛选,筛选新药的一般过程,寻找先导化合物,构效关系研究,分子修饰,临床前研究,2024/12/13,6,传统药物筛选模型,整体细胞水平,病原微生物,肿瘤细胞株,模型实验动物,2024/12/13,7,High Throughput Screening,细胞水平分子水平,酶,受体,通道,信号转导因子,特殊细胞,特殊微生物,2024/12/13,8,High Throughput Screening,技术基础,人类基因组测序,微生物基因组测序,蛋白质组学,生物信息学,分子药理学,细胞药理学,微电子技术,特点,快速（自动化）,高效,经济（微型化）,高特异性,2024/12/13,9,高通量筛选分析方法,1,）受体结合分析法,2,）酶活性测定法,3,）细胞因子测定法,4,）细胞活性测定法,5,）代谢物质测定法,6,）基因产物测定法,2024/12/13,10,Virtual Screening,利用各种计算方法，以某一设定的,靶酶或靶受体活性部位的三维结构主要参数,为依据，对生物分子或化合物进行“定向”筛选，确定潜在有效的先导生物分子或化合物。
计算机辅助药物设计,生物信息学,结构生物学,2024/12/13,11,新颖的新药筛选技术,药物靶标开发技术,使用技术的公司,反义寡核苷酸技术,Eli Lilly,，,Abbott,，,Merck,，,Amgen,，,Roche,锌脂蛋白技术,Zeneca,Baxter,Pfier,Bayer,Dupont,Merck,核酶技术,Pfier,Vertex,Norvatis,核糖核酸干扰技术,寡核苷酸芯片技术,生物信息技术,2024/12/13,12,FMAT 8100 HTS,荧光高通量筛选系统（美国,AB,公司）,FMAT8100,系统是全世界第一台全自动,Macro-Confocal,共聚焦式高通量荧光筛选系统，由,Appliedbiosystems,公司和,Becton Dickinson(BD,公司,),共同合作研制具有样品量大（最多,60,块,96,孔或,384,孔,/,板）、筛选速度快（,75000,样品,/,天）、操作简便、无需进行放射性标记等特点待测样品与荧光分析试剂自动混合后直接分析荧光强度，不必洗脱，并可自动机械传送样品板，对每一样品孔进行准确的定量检测2024/12/13,13,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,14,从微生物、海洋中开拓药物新来源,人类分离且认识的微生物种类未超过天然总量的,5%,在已报道的微生物药物中，超过总数,60%,的产生菌属于放线菌科,分离,稀有放线菌,和,超级稀有放线菌,极端环境微生物,土壤微生物的总,DNA,克隆,植物内生菌（,Plant endophyte,）,海洋生物占全球生物物种的,2/3,以上,海洋环境千差万别（生物和化学多样性）,2024/12/13,15,Novel Bioactive Compound-Producing Microorganisms,1939-1996,TaxonNumber of novel antibiotic-producing microorganisms,Actinomycetes4,528(70.1%),(Streptomyces/Rare actinomycetes)(3,739/789),Fungi1,243(19.2%),Bacteria688(10.7%),Total 6,459(100,）,2024/12/13,16,微生物（,真菌、放线菌和细菌,）,土壤样品,植物样品,海洋样品,动物样品,分离培养,提取物,发酵,生物活性分析,生物活性提取物,活性化合物单体,化合物结构与活性,大规模发酵、提取、纯化,MS/IR/UV/NMR,图谱,微生物分类,培养优化、放大,2024/12/13,17,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,18,组合化学,：采用化学、生物学或生物合成方法，把诸如核苷酸、氨基酸、单糖以及各种小分子，系统地装配成不同的组合，高效自动化合成结构多样性，具有多种特征的大量分子，建立可供筛选的化学物质库。
组合化学是一项新型化学技术，利用一系列合成、测试技术，在短时间内合成数目庞大的有机化合物，经过高效生物活性筛选，从中发现一批具有活性的药物前体组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的Combinatorial chemistry,组合化学,2024/12/13,19,2024/12/13,20,五肽的合成,用,20,种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下数量：,二聚体,20,2,=400,三聚体,20,3,=8000,四聚体,20,4,=160,000,五聚体,20,5,=3200,000,2024/12/13,21,组合生物合成,在体外对微生物的生物合成、调节等基因进行删除、添加、取代及重组，再导入到适当的微生物宿主中进行,定向合成,，获得所需的生物活性物质生物合成基因块（,Gene block,）,人工设计非天然的天然化合物（,Unnatural natural products,）,聚酮生物合成途径（,Polyketide biosynthesis pathway,）,2024/12/13,22,2024/12/13,23,表面展示技术,将,cDNA,按组合方式合成的寡核苷酸或基因组中的某基因片段，克隆在特定的表达载体中，使外源肽（或蛋白质的结构域）以融合表达方式展现在噬菌体、微生物细胞或核糖体表面。
用于：构建抗体库、开发亚单位疫苗、筛选先导化合物多肽,特点：便捷、费用小、建库容量大,2024/12/13,24,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,25,生物芯片技术,种类,：,DNA,芯片、,RNA,芯片、蛋白质芯片、抗体芯片、细胞芯片、药物传输芯片、,PCR,扩增芯片、集成芯片,用于,：基因序列测定、分析基因组突变、测定基因表达水平、比较同源基因的表达差异、发现新基因、疫苗及药物设计研发、疾病诊断,2024/12/13,26,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,27,微生物基因组研究,对人的致病菌：如幽门螺旋杆菌、肺炎链球菌,美国科学家测定了一种感染性肺炎链球菌的基因组序列，发现该菌株有,2236,个基因，比一般的链球菌多,10%,的基因，这些多出的基因可能参与了感染过程。
2024/12/13,28,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,29,生物转化,Microbial transformation,Microbial conversion,Biotransformation,Bioconversion,Biocatalysis,Enzymation,2024/12/13,30,生物转化,微生物转化,植物细胞转化,酶转化,/,酶催化,2024/12/13,31,生物手性合成,药物的异构体具有不同的生物活性,用生物合成技术制备手性化合物,酶促反应,/,微生物转化,消旋药物的二次开发,/,改良的化学实体（,Improved chemical entities,）,例：减肥药右旋芬氟拉明、非甾体抗炎药,(,S,)-,酮基布洛芬、抗抑郁药物,(,S,)-,氟西汀,2024/12/13,32,一些药物异构体的不同特性,药名,构型,生物效应,Thalidomide,（沙利度胺）,R,催眠镇静,S,强致畸作用,Chlonamphenicol,（氯霉素）,R,，,R,抗菌,S,，,S,无活性,Propanolol,（心得安，萘氧丙醇胺）,R,无活性,S,阻滞剂,Sotalol,（索他洛尔）,D,型抗心率失常,L,阻滞剂,Ethambutol,（已胺丁醇）,R,，,R,致盲,S,，,R,抗结核,Tamoxifen,（他莫昔芬）,E,雌激素,Z,抗雌激素活性，治疗乳腺癌,Naproxen(,萘普生）,R,肝脏毒性,S,抗炎,Ketoprofen,（酮洛芬）,R,解热镇痛,S,镇痛抗炎,Amlodipine,（氨氯地平）,S,（,-,）,抗心绞痛、高血压、充血性心力衰竭,R,（,+,）,治疗和预防动脉粥样硬化,2024/12/13,33,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,34,合理药物设计（,Rational Drug Design,）,以某一疾病发生的分子机制为基础，进一步确定药物作用的靶物质，阐明靶分子的结构与功能，再以靶分子为对象设计药物分子，使其能专一结合于靶分子的活性部分，从而能改变靶分子的活性以发挥药物分子的治疗作用。
靶物质,：酶、受体、离子通道、核酸,直接设计,/,间接设计,计算机模拟与图形设计,2024/12/13,35,2024/12/13,36,思考题,你还知道其它生物制药新技术吗？,2024/12/13,37,树立质量法制观念、提高全员质量意识12月-24,12月-24,Friday,December 13,2024,人生得意须尽欢，莫使金樽空对月04:43:52,04:43:52,04:43,12/13/2024 4:43:52 AM,安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷12月-24,04:43:52,04:43,Dec-24,13-Dec-24,加强交通建设管理，确保工程建设质量04:43:52,04:43:52,04:43,Friday,December 13,2024,安全在于心细，事故出在麻痹12月-24,12月-24,04:43:52,04:43:52,December 13,2024,踏实肯。
