Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,Click to edit Master title style,,化学制药工艺学,化学制药工艺学,郑州大学,-,石晓华,第一章 绪 论,第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容,,第二节 化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位,,第三节 国内外化学制药工业的开展和 现状,化学制药工艺学,2,第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容,一、研究对象,,,化学合成药物生产的特点：,,1、品种多，更新快，生产工艺复杂；,,以喹诺酮类抗菌药为例:,,第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸〔1962〕、噁喹酸、吡咯酸第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸〔1974〕、氟甲喹第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。
第四代：吉米沙星、莫西沙星等目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段化学制药工艺学,3,,2,4-,二氯甲苯路线,,2,4-,二氯氟苯路线,,3-,氯,-4-,氟苯胺路线,,化学制药工艺学,4,,,化学制药工艺学,5,,,化学制药工艺学,6,,2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；,,,3、产品质量要求严格，根本采用间歇生产方式；,,,4、三废多，且成分复杂，严重危害环境化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学化学制药工艺学,7,,二、研究内容,分析化学,有机化学,物理化学,药物化学,化工过程与设备,有机合成化学,化学制药,,工艺学,化学制药工艺学,8,,研究内容：,,,1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法2、化学合成制药的工艺研究技术，反响条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务3、中试放大，生产工艺规程，平安生产技术4、“三废〞防治化学制药工艺学,9,第二节 化学制药工业的特点及其在化学工业中地位,一、化学制药工业的特点,,,1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速开展的工业化学制药工艺学,10,,2、以新药研究与开发为根底的工业。
新药研究与开发主要包括：,,〔1〕突破性新药研究开发〔NCEs〕；,,〔2〕模仿性新药创制〔me-too〕；,,〔3〕延伸性研究开发〔药物的化学结构修饰以及单一 对映体或异构体的研究和开发〕；,,〔4〕应用生物技术开发新的生化药品；,,〔5〕现有药物的药剂学研究开发；,,〔6〕新技术路线和新工艺的研究开发化学制药工艺学,11,,3、利润比较高，专利保护周密，竞争剧烈的工业二、其在化学工业中地位,,,据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大局部是化学合成药物世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或第三位化学制药工艺学,12,第三节 国内外化学制药工业的开展和现状,一、国外化学制药工业开展的特征和趋势,,1、新药研究开发竞争加剧2、巨型企业增多美国 辉瑞 强生 默克 雅培,,英国 葛兰素史克,,瑞士诺华罗氏 3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作二、我国化学制药工业开展和前景,,,仿制为主，现已行不通创制有特点〔青蒿素〕，难度大化学制药工艺学,13,第二章 药物工艺路线的设计和选择,第一节 概 述,第二节 药物工艺路线的设计,第三节 药物工艺路线的评价与选择,化学制药工艺学,14,第一节 概述,全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
P183,,半合成—由具有一定根本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术上下的尺度化学制药工艺学,15,,理想的药物工艺路线,,1〕化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；,,2〕需要的原辅材料少而易得，量足；,,3〕中间体易纯化，质量可控，可连续操作；,,4〕可在易于控制的条件下制备，平安无毒；,,5〕设备要求不苛刻；,,6〕三废少，易于治理；,,7〕操作简便，经别离易于到达药用标准；,,8〕收率最正确，本钱最低，经济效益最好化学制药工艺学,16,,国内外文献资料的调研,,,,化学制药工艺学,17,第二节 药物工艺路线的设计,一、药物工艺路线设计的根本内容和意义,,内容：针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线意义：,,1、具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成2、根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3、引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新化学制药工艺学,18,,二、药物结构的剖析,,在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法药物剖析的方法：,,〔1〕对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，根本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或根本骨架连接化学制药工艺学,19,,〔2〕研究分子中各局部的结合情况，找出易拆键部位键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位如：C－O、 C－S 、C－N键等〔3〕考虑根本骨架的组合方式，形成方法；,,如：根本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成；,,根本骨架为杂环化合物的，有一局部可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大局部需要采用缩合或者环合的方式合成化学制药工艺学,20,,〔4〕功能基的引入、变换、消除与保护；,,,,,,,〔5〕手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等药物工艺路线设计的主要方法：类型反响法、追溯求源法、模拟类推法、分子对称法、光学异构体拆分法等。
化学制药工艺学,21,,三、药物工艺路线设计方法,,1、类型反响法,,,类型反响法——指利用常见的典型有机化学反响与合成方法进行的合成设计主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反响单元对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计化学制药工艺学,22,,利用典型有机化学反响：如烷基化反响、酰基化反响、酯化反响、缩合反响等等例1 抗霉菌药物克霉唑〔邻氯代三苯甲基咪唑〕,C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反响形成化学制药工艺学,23,,,,,,,,化学制药工艺学,24,,线路2： Friedel－Crafts反响,,,,,,,,,,,,化学制药工艺学,25,,线路,3,,,,,,,,,化学制药工艺学,26,,功能基的形成、转换、保护,,〔1〕功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入临时取代基,,如：安妥明的合成,,老工艺：,化学制药工艺学,27,,新工艺：,,化学制药工艺学,28,,,化学制药工艺学,29,,〔2〕功能基的转化与保护,,a、转化,,R-NH2〔芳胺〕可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等；,,R-X〔脂肪族〕可转化为-OH、-NH2、-CN等等；,,R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。
b、保护,,-NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3；,,-OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等；,,-CHO、 转化为缩醛或缩酮化学制药工艺学,30,,2、追溯求源法,,,追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反响得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止化学制药工艺学,31,,〔1〕药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位√,×,应用倒推法设计工艺路线时，假设出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反响顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定化学制药工艺学,32,,,化学制药工艺学,33,,化学制药工艺学,34,,(2),倒推法也适合于分子具有,C ≡C,、,C=C,、,C-C,键化合物的合成设计环己烯：,,,,,止血药氨甲环酸：,化学制药工艺学,35,,3、模拟类推法,,,对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。
通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计可模拟类似化合物的合成方法故也称文献归纳法例：黄连素的合成,,,化学制药工艺学,36,,,,,,,黄连素 巴马汀,,,,,,,,,,延胡索乙素 二苯并,[a, g],喹嗪,化学制药工艺学,37,,1969,年,Muller,等发表的巴马汀合成法：,化学制药工艺学,38,,参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功化学制药工艺学,39,,4、分子对称法,,,分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个局部进行合成例1：,化学制药工艺学,40,,化学制药工艺学,41,,例,2:,化学制药工艺学,42,,化学制药工艺学,43,,5、立体化学控制与不对称合成,,,,,,,异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬; 其对映体诺夫特那么为镇咳药一个异构体有效，另一个异构体无效其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用化学制药工艺学,44,,〔1〕外消旋体的一般性质,a、外消旋混合物:,,当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个〔＋〕－分子进行结晶，那么将只有〔＋〕－分子在上面增长。
)-分子的情况相似 外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物化学制药工艺学,45,,b,、外消旋化合物,,当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物化学制药工艺学,46,,c、外消旋固体溶液,,在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，那么此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的于是得到的是外消旋固体溶液外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的化学制药工艺学,47,,区分方法：参加纯的对映体，,,1)熔点上升，那么为外消旋混合物；,,2〕熔点下降，那么为外消旋化合物；,,3〕熔点没有变化，那么为外消旋固体溶液化学制药工艺学,48,,〔2〕外消旋体的拆分,,,a、诱导结晶法,,,适用范围：仅适用于外消旋混合物的拆分，如：〔±)酒石酸铵钠盐方法：在外消旋混合物过饱和溶液中参加其中一种(+)或(-)纯的对映体结晶作为晶种，那么晶体成长并优先析出同种对映体结晶；迅速过滤；再往滤液中参加一定量的外消旋混合物，那么溶液中另一种对映体到达过饱和，一经冷却，该单一对映体便结晶出来。
如此反复操作，便可连续拆分交叉得到(+)或(-) 对映体即单旋体化学制药工艺学,49,,特点：①不需要拆分剂；,,②操作简单；,,③母液可以套用屡次；,,④拆分条件控制要求严格；,,⑤拆分所得光学异构体的纯度不够高溶剂：水、水－甲醇、水－盐酸、丙酮－水、水－甲酸铵等化学制药工艺学,50,,b、非对映异构体结晶拆分法,,,适用范围：对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用方法：利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂〔即光学拆分剂〕作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质〔如溶解度、熔点和旋光度等〕的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们别离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+)化学制药工艺学,51,,拆分试剂：,外消旋体,光学拆分剂,酸,麻黄碱、奎宁、,α,-,苯乙胺等,碱,酒石酸、扁桃酸、樟脑等,醇,转化为酸性酯后，用活性碱拆分,醛、酮,光学活性的肼、酰肼等,化学制药工艺学,52,,光学拆分剂的选择依据：,,①,拆分剂必须易与外消旋体形成非对映异构体，拆分完成后拆分剂易于脱除②,所形成的两种非对映异构体之间具有较大的溶解度差异③,拆分剂必需来源方便，价格低廉，拆分后能全部回收，反复使用。
④,拆分剂的光学纯度尽可能高溶剂：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶剂化学制药工艺学,53,,,化学制药工艺学,54,,化学制药工艺学,55,,c、生物拆分法,,原理：利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保存，进而到达别离特点：优点是副反响少、拆分效率高、生产条件温和、环境污染小；酶一般具有很强的底物专一性，对于一种拆分底物，需要在较大范围内进行酶的培养和筛选此外，酶法拆分对溶剂的种类和浓度范围都有一定的限制化学制药工艺学,56,,d、色谱别离,,用非对称化合物作为色谱的吸附剂，有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体特点：产品纯度高，操作步骤多，需特定的设备条件化学制药工艺学,57,,〔3〕不对称合成,,,不对称合成——一个反响，其中底物分子整体中的非手性单元由反响剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元前手性分子：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物化学制药工艺学,58,,一个成功的不对称合成的标准:,,,(1)高的对映体过量〔e.e.〕;,,对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个,,对映体过量的百分数。
e.e.=[( E1－E2)/(E1＋E2)]×100％,,,(2)手性辅剂易于制备并能循环利用；,,,(3)可以制备到R和S两种构型；,,,(4)最好是催化性的合成化学制药工艺学,59,,不对称合成的根本类型有：,,,非手征性试剂和手征性反响物的反响,,,手征性试剂和非手征性反响物的反响,,,非手征性反响物在手征性催化剂影响下的反响,化学制药工艺学,60,,a、非手征性试剂和手征性反响物的反响,,,在前手征基团近邻预先有一个手征中心，从而使分子的这局部具有一个对称面时，那么试剂优先从位阻较小的一边进攻，结果形成两个立体异构体的量就不相等Cram不对称诱导经验规那么：,,,,,,,L－最大取代基 M－中间取代基 S－最小取代基,化学制药工艺学,61,,例如，手征性α－酮酸酯与格氏试剂反响而得到不等量的非对映异构体α－羟基酯，水解可得到不等量的对映体α－醇酸化学制药工艺学,62,,b 、手征性试剂和非手征性反响物的反响,,手征性试剂与非手征性反响物之间同样也是形成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成硼烷〔BH3〕2的两个氢原子被两个手征性分子取代，,,即得手征性硼烷试剂:,,,,,,这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高达70%—90% .,化学制药工艺学,63,,c、非手征性反响物在手征性催化剂影响下的反响,,,,化学制药工艺学,64,,,,,,,,,,ee% up to 99%,,,MacMillan et al, JACS, 2002,,化学制药工艺学,65,,金属配合物催化剂,,优点：催化活性好，立体控制选择性高,,缺点：需要贵重金属、配体本钱高、催化剂对空气和水汽敏感、回收利用困难、产物中残留金属的毒性问题等。
有机催化剂,,优点：催化条件简单、易于回收利用,,缺点：催化活性和选择性有待提高,化学制药工艺学,66,第三节 工艺路线的评价与选择,化学制药工艺学,67,,1、以对硝基苯酚为原料,,,,,,,,Fe复原：制备简捷，适合工业大生产；原料供给常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题,,催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高,化学制药工艺学,68,,2、以苯酚为原料,,,,,,,,收率80～85％,,用硫化钠做为复原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题,化学制药工艺学,69,,,,,,,,,,,原料易得，收率高〔95～98%〕,,钯碳价格昂贵，本钱高,化学制药工艺学,70,,3、以硝基苯为原料,,,,,,,铝粉复原：中和后氢氧化铝不易过滤,,催化加氢： 反响选择性问题,,电解复原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低〔73％〕，电解设备要求高化学制药工艺学,71,,一、原辅材料的供给,,,选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供给情况，其根本要求是利用率高、价廉易得利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响化学制药工艺学,72,,二、合成步骤、操作方法与收率,,,路线一：,,,,,路线二：,化学制药工艺学,73,,化学制药工艺学,74,,三、单元反响次序安排,,,经济原那么：收率低的放前面,,顺序问题：,化学制药工艺学,75,,四、技术条件与设备要求,,,高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等,,,本钱、生产率、劳动保护、环境保护,,,技改,,,五、平安生产与环境保护,化学制药工艺学,76,思考题：,1、化学制药工艺学的定义、研究对象及研究内容。
2、化学制药工业的特点3、药物工艺路线的定义及理想的药物工艺路线特点4、药物工艺路线设计的根本内容及意义5、药物结构剖析的一般方法6、药物工艺路线设计的方法一般有哪些？,,7、类型反响法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法的定义及适用范围8、外消旋体，外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液的定义及它们之间的差异9、详细说明手性拆分〔外消旋体拆分〕的几种主要方法10、药物工艺路线的评价及选择的主要内容化学制药工艺学,77,第五节 新反响与新技术的应用,一、新的合成技术,,,1、新合成方法：,,声化学合成、热效应合成、电化学合成、等离子体化学合成、手性合成、光化学合成、超临界状态下的合成、〞一锅烩“合成技术、生物合成技术、绿色化学合成技术,,,〞一锅烩“：将多步反响或者多步操作置于一个反响釜内进行，无需再别离中间产物因而具有高效、高选择性、操作条件温和等特点P35 〔P40〕,化学制药工艺学,78,,2、新催化技术：,,配位催化、相转移催化、酶催化、超强酸〔碱〕催化、杂多酸催化、氟离子催化、钛化合物催化、纳米离子催化、光催化、晶格氧选择催化、非晶态合金加氢催化,化学制药工艺学,79,,二、新的别离技术,,,1、膜别离技术：液膜别离、气膜别离、反渗透膜别离、电渗、超滤微滤、纳滤,,2、超临界技术：超临界萃取、超临界重结晶、超临界枯燥、超临界色谱,,3、新型蒸馏技术：反响蒸馏、吸附蒸馏、加盐蒸馏、分子蒸馏、膜蒸馏,,4、新型结晶技术：熔盐结晶、加压结晶,,5、其他：变压吸附、深冷别离、低温蒸馏、毛细管电泳,化学制药工艺学,80,,三、相转移催化反响,,,1、定义：在非均相反响中参加一种有机试剂，它能使水相中的反响物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反响活性，加快反响速率，简化处理手续。
这种试剂称为相转移催化剂〔PTC〕，这类新的合成方法称为相转移催化反响化学制药工艺学,81,,2、相转移催化剂,,,〔1〕鎓盐类化合物,,,由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成如：R3N+R’Z-,,,最常用的是季铵盐类，如：,,,,,,三乙基卞基氯化铵〔TEBAC〕 TOMAC三辛基甲基氯化铵,化学制药工艺学,82,,催化反响历程,,,,,,PTC为高亲脂性时：,,,Na,+,Y,-,+ Q,+,X,-,,水相,,Q,+,Y,-,+ RX [Q,+,X,-,] +RY,有机相,,Na,＋,Y,－,,X,－,水相,[Q,+,Y,-,] + RX [Q,+,X,-,] + RY,有机相,化学制药工艺学,83,,特点：,,分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果具有一个长碳链的季铵盐 ，其碳链愈长，效果愈好对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。
化学制药工艺学,84,,〔2〕冠醚类,,,也称非离子型相转移催化剂化学结构特点：分子中具有〔Y－CH2CH2—〕n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子化学制药工艺学,85,,催化原理：,,冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，那么由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中鎓盐类PTC一般只能用于催化液－液反响，冠醚类可催化液－液反响，也可催化固－液反响化学制药工艺学,86,,3、溶剂,,,固－液相转移催化过程中：最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等液－液相转移系统中：反响物为液体时，常用该液体作为有机相使用原那么上许多有机溶剂都可以用〔非质子溶剂、弱极性溶剂〕，但是需要溶剂与水不互溶化学制药工艺学,87,,4、应用,,〔1〕C-烷基化反响,－,C,－,H,－,C,－,Na,NaOH,H,2,O,－,N,－,Cl,－,C,－,N,－,NaCl,＋,RX,－,C,－,R,＋,－,N,－,Cl,－,N,－,OH,NaOH,＋,－,C,－,H,－,C,－,N,－,＋,H,2,O,化学制药工艺学,88,,,,,,,,,,,,化学制药工艺学,89,,镇咳药卡拉美芬：,,化学制药工艺学,90,,〔2〕O-烷基化,,,历程：在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反响。
反响在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，防止了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反响的进行醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者化学制药工艺学,91,,脂肪醚：,,,,芳基烷基醚：,,－萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O－烷基化反响,,邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上：,,化学制药工艺学,92,,羧酸负离子制备酯类：,,,化学制药工艺学,93,,〔3〕N-烷基化,,N－烷基化反响通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反响条件苛刻这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N－烷基化反响-肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明,化学制药工艺学,94,,,抗焦虑药中间体,2-,烷胺基二苯甲酮：,,用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物用,PTC,，在,THF,中用粉状氢氧化钠和,TBAB,为催化剂，只要一步就可以得到单烷基化产物，纯度,>99%,化学制药工艺学,95,,〔4〕氧化反响,,,葵-1-烯氧化成壬酸〔40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化铵〕,,,,,胡椒醛氧化为胡椒酸〔收率66%，PTC-双十六烷基二乙基氯化铵〕,化学制药工艺学,96,,〔5〕复原反响,,有一定的应用，但具有较大的局限性：常用复原剂如氢化铝锂在水中分解，不能实现由水相向有机相的转移。
〔6〕其他亲核取代反响,化学制药工艺学,97,,四、酶催化反响,,1、特点：,,〔1〕反响活性高；,,1gα-淀粉酶，在65℃下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精〔2〕高度的底物专一性；,,淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白质水解,,立体异构选择性,,〔3〕反响条件温和室温、常压,化学制药工艺学,98,,2、影响因素,,〔1〕温度,,温度升高，反响速率加快，到达一定温度时，酶失活〔2〕pH值,,对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大〔3〕酶抑制剂,,许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：重金属离子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振荡等〔4〕酶激活剂,,K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-,化学制药工艺学,99,,3、固相酶技术,,〔1〕固相酶,,又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物〔2〕特点,,①便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；,,②可反复使用，并能装柱连续进行反响；,,③可以提高酶催化的稳定性；,,④反响过程容易进行控制；,,⑤酶催化剂利用率提高，生产本钱降低。
化学制药工艺学,100,,〔3〕制备方法,,,①吸附法,,,载体：活性炭、活性白土、氧化铝、多孔玻璃、硅胶、离子交换树脂、羧甲基纤维素〔CMC〕、羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝胶等优点：操作简单，条件温和缺点：酶和载体结合力较弱，使用时易流失化学制药工艺学,101,,②载体偶联法,,,将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上优点：酶蛋白与载体结合牢固，可延长使用寿命缺点：操作复杂，反响条件不易控制，酶蛋白易失活化学制药工艺学,102,,③交联法,,,以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联，形成网状结构的固相酶优点：寿命长缺点：反响条件较剧烈，固定化酶活性较低，颗粒较细，一般不单独使用化学制药工艺学,103,,④,包埋法,,,将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中优点：活性高，酶分子不易脱落化学制药工艺学,104,,〔4〕应用,,,①抗生素的半合成,,,,,,②拆分旋光异构体,,底物：甘氨酸,,固相酶：丝氨酸羟甲基转移酶＋DEAE-Sephadex A25,,条件：50℃，pH=7.3,,产物：L-丝氨酸,化学制药工艺学,105,思考题：,1、什么是“一锅烩〞合成法？,,,2、什么是相转移催化反响？鎓盐类化合物在相转移催化烃化反响时的机理如何？,,,3、酶催化反响的特点及影响酶催化反响的因素有哪些？,,,4、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？,化学制药工艺学,106,第二章 工艺研究和中试放大,化学反响的内因〔物质的性能〕,,主要指参与反响的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。
化学反响的外因〔反响条件〕,,反响条件，也就是各种化学反响单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反响物的浓度与纯度、加料次序、反响时间、反响温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反响终点控制、产物别离与精制、产物质量监控等化学制药工艺学,107,,药物生产工艺研究的七个重大课题：,,1)配料比,,参与反响的各物料相互间物质量的比例称为配料比通常物料以摩尔为单位，那么称为投料的摩尔比2)溶剂,,化学反响的介质、溶剂化作用,,3)催化,,酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反响、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率化学制药工艺学,108,,4)能量供给,,化学反响需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等5)反响时间及其监控,,适时地控制反响终点可使获得的生成物纯度高、收率高6)后处理,,蒸馏、过滤、萃取、枯燥等别离技术7)产品的纯化和检验,,化学原料药的最好工序〔精制、枯燥、包装〕必须在符合GMP规定的条件下进行化学制药工艺学,109,第一节 反响条件与影响因素,一、反响物的浓度与配料比,,,基元反响—凡反响物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反响称为基元反响非基元反响—凡反响物分子要经过假设干步，即假设干个基元反响才能转化为生成物的反响，称为非基元反响。
化学制药工艺学,110,,伯卤代烷的水解：,,,,,,,对于任何基元反响，反响速度总是与它的反响物浓度的乘积成正比化学制药工艺学,111,,叔卤代烷的碱性水解：,,,,,,,,,,化学制药工艺学,112,,1、化学反响过程,,,按化学反响进行的过程来看：,,简单反响—由一个基元反响组成的化学反响，称为简单反响复杂反响—两个基元反响构成的化学反响那么称为复杂反响如可逆反响、平行反响和连续反响等化学制药工艺学,113,,质量作用定律—当温度不变时，反响的瞬间反响速度与直接参与反响的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反响物浓度的指数等于反响式中各反响物的系数例如：,化学制药工艺学,114,,〔1〕单分子反响,,,如在一基元反响过程中，假设只有一分子参与反响，那么称为单分子反响反响速度与反响物浓度成正比热分解反响、异构化反响、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构化学制药工艺学,115,,〔2〕双分子反响,,,当两分子碰撞时相互作用而发生的反响成为双分子反响，也即二级反响反响速度与反响物的乘积〔相当于二次方〕成正比加成反响、取代反响、消除反响等,化学制药工艺学,116,,〔3〕零级反响,,,假设反响速度与反响物浓度无关，而仅受其它因素影响的反响为零级反响，其反响速度为常数。
如某些光化学反响、外表催化反响、电解反响等化学制药工艺学,117,,〔4〕可逆反响,化学制药工艺学,118,,各纯组分沸点， ℃,,,三 元共,,沸点，℃,共沸物组成，,wt%,,,乙醇,水,乙酸乙酯,,乙醇,水,乙酸乙酯,78.3,100,77.15,70.23,8.4,9.0,82.6,化学制药工艺学,119,,〔5〕平行反响,,平行反响—一反响物系统同时进行几种不同的化学反响在生产上将所需要的反响称为主反响，其余称为副反响35％,,,,,65％,化学制药工艺学,120,,氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反响t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt,,化学制药工艺学,121,,一般情况下，反响物浓度↗，反响速率↗，设备能力↗，溶剂用量↘；副反响速率↗如解热镇痛药吡唑酮类的合成中：,化学制药工艺学,122,,2、反响配料比,,,1)可逆反响，可采取增加反响物之一的浓度〔即增加其配料比〕，或从反响系统中不断除去生成物之一的方法，以提高反响速度和增加产物的收率2)当反响生成物的生成量取决于反响液中某一反响物的浓度时，那么增加其配料比最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。
化学制药工艺学,123,,,,,,,,,,,乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比,1.0,：,4.8,，收率,84,％；摩尔比,1.0,：,7.0,，收率,87,％工业上，,1.0,：,4.5,～,5.0,化学制药工艺学,124,,3)假设反响中，有一反响物不稳定，那么可增加其用量，以保证有足够的量参与主反响催眠药苯巴比妥的合成中：,化学制药工艺学,125,,4)当参与主、副反响的反响物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反响物用量，以增加主反响的竞争力如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：,,化学制药工艺学,126,,5)为防止连续反响〔副反响〕的发生，有些反响当配料比宜小于理论量，使反响进行到一定程度，停下来工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0,化学制药工艺学,127,,二、反响温度,,,阿累尼乌斯反响速率方程：,,T↗，k↗,,E值大，T↗，k↗↗,,E值小，T↗，k变化不显著,,,,范特霍夫规那么：,,化学制药工艺学,128,,四种类型：,,〔1〕一般反响： 〔2〕爆炸反响,,反响速率k与温度t是指数关系,,可用阿累尼乌斯方程计算,化学制药工艺学,129,,〔3〕催化加氢或酶催化反响 〔4〕特殊反响,化学制药工艺学,130,,吸热反响与放热反响：,,温度对化学平衡的关系式：,,,,,,R-气体常数，T-绝对温度，△H-热效应，K-平衡常数,,△H为正值，吸热反响，T升高，K增大；,,△H为正值，放热反响，T升高，K减小。
化学制药工艺学,131,,三、反响压力,,,1、压力影响化学平衡；,,,2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂外表的浓度，促进反响进行；,,,3、加压可提高反响物或溶剂的沸点，提高反响温度，缩短反响时间化学制药工艺学,132,思考题：,1、化学反响的影响因素有哪些？,,,2、可逆反响的特点是什么？提高可逆反响转化率的方法有哪些？,,,3、平行反响反响物浓度对反响的选择性有什么影响？,,,4、连串反响的特点是什么？,,,5、在药物合成的工艺研究中，原料配比的选择一般应注意哪些原那么？,化学制药工艺学,133,,四、溶剂,,,1,、溶剂的作用：传质、传热、其他,,,2,、溶剂的分类：,,,溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果化学制药工艺学,134,,质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反响物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子〔氮原子〕形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物,化学制药工艺学,135,,非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。
介电常数>15 极性溶剂；介电常数<15 非极性溶剂〔惰性溶剂〕,,,非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等,,,惰性溶剂：脂肪烃类〔正己烷、环己烷、石油醚〕,化学制药工艺学,136,,3、溶剂对反响速度的影响,,离子型反响,,,如：贝克曼重排，催化剂为硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等,,,,,,,质子性溶剂，甲醇？,化学制药工艺学,137,,非质子性极性溶剂,,,溶剂中反响速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6,,介电常数 10.7 5.0 2.28,化学制药工艺学,138,,溶剂的改变能够相应地改变均相化学反响的速率和级数选择适宜的溶剂，可以实现化学反响的加速或减缓碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反响,,,,,,,,,,溶剂,反应速率,己烷,1,乙醚,5,苯,37,甲醇,281,苄醇,743,化学制药工艺学,139,,4、溶剂对反响方向的影响,,例1 甲苯与溴进行溴化时，取代反响发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制化学制药工艺学,140,,例2 苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反响，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。
假设在二硫化碳中反响，产物主要是邻位取代产物化学制药工艺学,141,,5、溶剂对产品构型的影响,,,由于溶剂极性不同，有的反响产物中顺反异构体的比例不同Wittig试剂与醛类和不对称酮类反响时，得到的烯烃是一对顺反异构体化学制药工艺学,142,,研究说明，当反响在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时那么有利于順式异构体的生成DMF 96％顺式 苯 100％反式,順式增加,DMF > EtOH > THF > Et,2,O > PhH,反式增加,化学制药工艺学,143,,5、溶剂极性对互变异构体平衡的影响,,,溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式〔A〕、顺式－烯醇式〔B〕、反式－烯醇式〔C〕,,,,,,,溶剂极性降低，烯醇式含量提高化学制药工艺学,144,,五、催化剂,,,某一种物质在化学反响系统中能改变化学反响速度，而本身在化学反响前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂正催化,,,负催化,,,自动催化,化学制药工艺学,145,,1、催化作用机理：,,1)催化剂能降低反响活化能，增大反响速度，但不能改变反响的平衡状态。
在工业生产上：,,①对于平衡常数大，反响速度慢的反响，用适宜的催化剂来加快反响速度，缩短反响时间，在工业上获得较高的收率②可以解决化学反响在热力学因素和动力学因素之间的矛盾〔T、K、v〕,,③对于可逆反响，催化剂同时加快正反响、逆反响的速度④可以用来测定较慢反响的反响热和平衡常数化学制药工艺学,146,,2)催化剂具有特殊的选择性不同类型的化学反响，有各自适宜的催化剂；,,对于同样的反响物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物C,2,H,5,OH,CH,2,=CH,2,+H,2,O,CH,3,CHO+H,2,C,2,H,5,OC,2,H,5,+H,2,O,CH,2,=CH-CH=CH,2,+H,2,O+H,2,Al,2,O,3,Cu,H,2,SO,4,ZnO,.,Cr,2,O,3,350~360℃,200~250℃,140℃,400~500℃,化学制药工艺学,147,,2、催化剂的活性及其影响因素,,,催化剂的活性就是催化剂的催化能力在工业上常用单位时间内单位重量〔或单位外表积〕的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，那么活性A：,化学制药工艺学,148,,影响催化剂活性的因素较多：,,,1)温度,,温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反响速度很慢，随着温度上升，反响速度逐渐增大，但到达最大反响速度后，又开始降低。
绝大多数催化剂都有活性温度范围化学制药工艺学,149,,2)助催化剂,,在制备催化剂时，往往参加少量物质〔<10%〕，这种物质对反响的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性合成氨的Fe催化剂，参加45％三氧化二铝、1～2％氧化钾和1％氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高化学制药工艺学,150,,3)载体〔担体〕,,常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体常用的载体活性碳、硅藻土等,,使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命减少催化剂的流失改善后处理工艺化学制药工艺学,151,,4),催化剂毒物,,对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失化学制药工艺学,152,3、酸碱催化,,酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反响，它在有机合成中的应用广泛Lewis酸—这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。
Lewis碱—一个中性分子，假设具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为Lewis碱AlCl3、BF3是酸,,H2O、NH3是碱,,F,F,B,F,Cl,Cl,Al,Cl,,H,O,H,,H,H,N,H,化学制药工艺学,153,通常，催化反响是将反响过程分成几步降低活化能催化剂必须容易与反响物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反响物发生作用，重新释放出催化剂对于许多极性分子间的反响，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂化学制药工艺学,154,例如酯化反响的历程:,,-,,+,C,OH,O,R,+,C,OH,OH,R,+,C,OH,OH,R,O,,H,R’,C,OR’,O,R,+ H,+,R’OH,+ H,2,O + H,+,在这里，假设没有质子催化，那么碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反响就难于进行化学制药工艺学,155,Lewis,酸催化剂有,AlCl,3,，,FeCl,3,，,BF,3,，,ZnCl,2,等假设没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够,,无法形成反响的中间复合物，烃化反响就无法进行。
化学制药工艺学,156,在醇醛缩合反响中含有-氢原子的醛或酮类在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式别离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛没有碱催化，难以形成碳阴离子，反响无法进行化学制药工艺学,157,常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等〔无水条件〕,,碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物强酸型阳离子交换树脂〔固体酸〕,,强碱型阴离子交换树脂〔固体碱〕,化学制药工艺学,158,,六、原料、中间体的质量控制,,,1、由于原料或中间体含量的变化，假设按原配比投料，就会造成原料的配比不符合要求，从而影响中间体或产品的质量或收率2、由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反响异常或影响收率3、由于副反响的存在，许多有机反响往往有两个或两个以上的反响同时进行，生成的副产物混杂在主产物中，致使产品质量不合格，有时需要反复精制，才能合格。
化学制药工艺学,159,,化学制药工艺学,160,,七、反响终点的控制,,,反响终点的控制，主要是控制主反响的完成，测定反响系统中是否尚有未反响的原料〔或试剂〕存在；或其残存量是否到达一定的限度化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱,,,物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等也可根据化学反响现象、反响变化情况、以及反响生成物的物理性质〔比重、溶解度、结晶形态等〕来判定化学制药工艺学,161,,七、设备因素和设备材质,,,传热、传质以及化学反响过程受到流动的型式和状况的影响设备的材质与腐蚀性,化学制药工艺学,162,,八、原辅材料规格的过渡试验,,,九、反响条件极限试验,,,十、原辅材料、中间体及新产品质量的分析方法研究,,,十一、反响后处理方法研究,化学制药工艺学,163,第二节 中试放大与生产工艺规程,中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反响条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法化学制药工艺学,164,,经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大〔试验装置、中间装置、中型装置、大型装置〕来摸索反响器的特征。
在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法相似放大法—主要应用相似理论进行放大使用于物理过程，有一定局限性〔非线性〕,,,数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后开展的主要方向〔数字工厂〕,,,化学制药工艺学,165,一、中试放大,,,1、生产工艺路线的复审,,,一般情况下，单元反响的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就根本选定在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产但是中选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程如：硝基苯电解复原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等化学制药工艺学,166,,2、设备材质与型式的选择,,,开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否适宜，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量到达5％以上时，对钢板有强腐蚀作用可以用铝板作反响容器化学制药工艺学,167,,3、搅拌器型式与搅拌速度的考查,,药物合成反响中的反响大多是非均相反响，其反响热效应较大。
中试放大时必须根据物料性质和反响特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反响规律的影响，特别是在固－液非均相反响时，要选择符合反响要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度化学制药工艺学,168,,4.反响条件的进一步研究,,实验室阶段获得的最正确反响条件不一定能符合中试放大要求应该就其中的主要的影响因素，如放热反响中的加料速度，反响罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更适宜的反响条件如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯：,,,,,氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa,,,,化学制药工艺学,169,,5.工艺流程与操作方法确实定,,在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反响与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作化学制药工艺学,170,,6.,原辅材料和中间体的质量控制,,,,1),原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定如：,DMF,与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸2),原辅材料、中间体质量标准的制定如：磺胺异嘧啶中间体,4-,氨基,-2,6-,二甲基嘧啶：,,化学制药工艺学,171,7、 物料衡算,,〔1〕物料衡算的理论根底,,物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。
所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程物料衡算的理论根底为质量守恒定律：,,进入反响器的物料量－流出反响器的物料量－反响器中的转化量＝反响器中的积累量,,,化学制药工艺学,172,〔2〕确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间,,,通常采用的物料衡算的基准有：,,①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额化学制药工艺学,173,,每年设备操作时间：,,,车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的根底。
