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结果：在空间上细胞产生差异，在时间上同一细胞,,与其从前的状态有所不同本质：基因组选择性表达（时间、空间），通过不同,,基因表达的开或关，产生标志性蛋白质,,一、细胞分化,（,cell differentiation,）,(,人体约有,200,种不同的分化细胞,),,同一来源的细胞逐渐产生出形态结构、功能特征各不相,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,细胞分化特点,1,）全能性：,分化潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”：,,,全能 多能 单能 功能，是细胞分化的一般规律,2,）选择性：,基因选择性表达，出现不同的表型时空性,,①时间上：细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能变化,,如骨髓内造血干细胞的发生过程 ②空间上：子细胞因所处位置不同，其形态和功能也不一样,,如外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞,3,）适应性：,分化与分裂状态和速度相适应,,分化建立在分裂基础上：分化必然伴随着分裂，但分裂不一定分化；,,分化程度越高，分裂能力越差,4,）稳定性,：一般情况，分化一旦确立，分化状态稳定,5,）可逆性,：,特殊情况，已分化细胞逆转到未分化状态或转分化,细胞分化特点 1 ）全能性：分化潜能随个体发育进程逐渐“缩窄,指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。
细胞增殖,（,cell proliferation,,）,增殖与分化紧密相连,,分化必然伴随着分裂，但分裂的细胞不一定就分化；,,分化程度越高，分裂能力也就越差,,细胞增殖分化异常从本质上讲是基因的调控异常相关概念：,指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,13,细胞周期,（,cell cycle,）,-,细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了的过程或间隔时间G1,期：,first gap phase, DNA,合成前期,S,期：,synthetic phase, DNA,合成期,G2,期：,second gap phase, DNA,合成后期,M,期：,mitotic phase,,有丝分裂期,,,间期,间期,(interphase),：指上一次有丝分裂的终了到本次有丝分裂的开始的时间间隔,相关概念：,13细胞周期（cell cycle）-细胞从一次分裂结束到下,14,间期之一：,G1,期,-,,DNA,合成前期,——,从上一次有丝分裂完成到本次,DNA,复制之前的过程持续时间一般为,6-l2h,本期事件：,有,mRNA,和蛋白的合成,积累能量和原料，为,DNA,复制作准备,DNA,复制所需酶和蛋白的基因开始表达,14间期之一：G1期- DNA 合成前期 ——从上一次有丝分,15,间期之二：,S,期,-DNA,合成期,持续时间一般为,6-8h,本期事件：,DNA,含量增加一倍（,S,期,DNA,的复制极其准确，每一段,DNA,只复制一次）,细胞由二倍体变为四倍体,染色质拓扑结构改变,组蛋白合成,15间期之二： S期-DNA 合成期 持续时间一般为6-8h,16,间期之三：,G2,期,-DNA,合成后期,——,从,DNA,复制完成到有丝分裂开始的时间区间。
持续时间一般为,3-4h,本期事件：,活跃的,RNA,和蛋白质合成,有丝分裂所需蛋白，微管蛋白合成,线粒体复制,16间期之三： G2期-DNA 合成后期 ——从DNA复制完,17,M,期：有丝分裂期,持续时间一般为,1h,17M期：有丝分裂期 持续时间一般为1h,18,G0,期,——,指分裂后相对稳定的一段时期,,,也称静止期,(resting or quiescent phase).,所谓,G0,期不包括在细胞周期之内细胞在适宜刺激下能被触发从静止状态进人增殖周期，,G1,期细胞在一定条件下也可退入,G0,期近年来的研究表明，,G0,期细胞并不“静止”，而是进行着极为复杂的生化反应,.,18G0期——指分裂后相对稳定的一段时期,也称静止期(res,19,人体细胞分类 （根据细胞增殖状态）,周期性细胞：能连续按,G1 → S → G2 → M,四个阶段循环进行分裂，如表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞G0,细胞：这种细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在适当刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖如肝细胞、肾细胞终端分化细胞：细胞永远脱离细胞周期丧失分裂能力如神经细胞、心肌细胞等19人体细胞分类 （根据细胞增殖状态）周期性细胞：能连续按,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,21,细胞周期的特点,单向性：,细胞周期只沿,G1 → S → G2 → M,方向推进，不能逆行。
阶段性：,细胞可因某种原因在某时相停滞，当条件适宜时，细胞又可重新活跃到下一时期检查点：,增殖细胞在分裂过程中，为了保证,DNA,复制和染色体分配质量，细胞内存在监控机制,—,检测点各时相交叉处存在检查点（,check point,），只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相微环境影响：,细胞外信号、条件也能决定细胞周期是否顺利推进21细胞周期的特点单向性：细胞周期只沿 G1 → S → G,细胞分化的常见方式,倍增：,未分化的干细胞产生新的未分化干细胞,,重构（,reprogramming,）：,不改变基因序列的情况下，通过表观遗传修饰如,DNA,甲基化来改变细胞命运的过程,去分化：,分化的细胞逆转恢复到全能性状态（未分化状态）的过程转分化：,从一种分化细胞转化为另一种分化细胞的过程再分化：,去分化的细胞在适当条件下重新进入有序生长和分化状态的过程再分化是再生的基础Transdifferentiation,）,（,dedifferentiation,）,细胞分化的常见方式倍增：未分化的干细胞产生新的未分化干细胞（,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,转分化,（,transdifferentiation,）,一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象。
如：,水母横纹肌细胞可形成神经细胞、平滑肌细胞、上皮细胞，甚至可形成刺细胞；,,人的成纤维细胞或上皮细胞诱导分化成神经元细胞；,分化程度低的神经干细胞也可形成骨髓细胞和淋巴样细胞转分化（transdifferentiation）一种类型的,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,研究进展,转分化技术（,Transdifferentiation,）,转分化技术源自于,iPS,技术，同样是通过转录因子的导入，成体终末细胞可以转化为其他类型的细胞如将成纤维细胞转分化为功能性的神经元、心肌细胞、胰岛细胞等该技术的优势在于，可以直接将细胞转分化为目标细胞或目标细胞的干细胞，避免先经过,iPS,再进行分化的复杂阶段是目前干细胞研究的热点研究进展转分化技术（Transdifferentiation,,一 基因组,,成熟分化的细胞保留着全部核基因组分化细胞的基因表达特征,基因循序差异表达,相关实验：,,1964,年,Gurdon,等进行的非洲爪蟾实验,,1970,年,Steward,等用悬浮培养的胡萝卜单个,细胞培养成可育的胡萝卜植株。
1996,年英国学者克隆出,“,多莉,”,羊,,一 基因组分化细胞的基因表达特征相关实验：,J.Gurdon 1964,,,,,,,爪蟾蝌蚪的,肠上皮细胞,,,,核移植,,去核卵细胞,未受精卵,,,UV,肠上皮细胞核,1-2%,发育至蝌蚪或蛙,无结果,畸胎,J.Gurdon 1964爪蟾蝌蚪的核移植去核卵细胞未受精卵,,悬浮培养的胡萝卜单细胞培养成了可育植株,（,Steward,1970,年）,悬浮培养的胡萝卜单细胞培养成了可育植株（Steward,19,,Dolly,的标本和伊恩博士,Dolly,：,1996.7.5.,世界上第一只克隆羊,Dolly,由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功，,2003.2.14.,由于肺结核而被安乐死，它的标本于,2003,年,4,月,9,日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆Dolly的标本和伊恩博士Dolly：1996.7.5.世界,,,多莉的出生与三只母羊有关，而多莉与提供细胞核的母羊最相似,,遗传信息来自哪里？,多莉与哪个妈妈最相似？,多莉的出生与三只母羊有关，而多莉与提供细胞核的母羊最相似 遗,,,①,克隆羊,,,1996,年,7,月,5,日，伊恩,·,维尔穆特科研小组克隆绵羊,“,多利,”,在位于苏格兰爱丁堡市郊的罗斯林研究所诞生。
多利,”,是世界上第一只通过成年哺乳动物体细胞克隆的动物,②克隆猫,,,2002,年初美国得克萨斯州Ａ＆Ｍ大学威苏辛教授培育出世界上第一只克隆猫,“,ＣＣ,”,它于,2006,年顺利产下,3,只猫崽③克隆马,,,2003,年,5,月,28,日世界上第一匹克隆马,“,普罗梅泰亚,”,在意大利克雷莫纳市繁殖技术与家畜饲养实验室诞生，克隆马科研小组负责人是切萨雷,·,加利教授④克隆狗,,,2005,年,8,月韩国首尔大学教授黄禹锡研究小组将一条,9,周大的阿富汗猎犬,“,斯纳皮,”,介绍给公众，并宣布它是世界上第一条克隆狗⑤克隆猴子胚胎,,2007,年,11,月,美国俄勒冈州比弗顿的国家灵长类动物研究中心沙乌科莱特,·,米塔利波夫研究小组利用一只,10,岁雄性恒河短尾猴成功克隆出胚胎，并从,20,个克隆胚胎中培育出两批胚胎干细胞,，并,从克隆胚胎中培育出成熟的猴子心脏细胞和大脑神经⑥克隆人？,,动物克隆进程,齐天大圣：,“,其实我在,500,年前就已经成功克隆过猴子了！,”,,动物克隆进程齐天大圣：“其实我在500年前就已经成功克隆过猴,这些实验说明,：,,,--,即使是终末分化细胞，其细胞核同样也包含全部的遗传信息，即具有发育为完整个体的,“,全能性,”,。
细胞的全能性,:,,指已分化的细胞仍具有发育成完整个体的能力,.,这些实验说明：细胞的全能性:,当精子及卵子结合，来自父代及母代的基因即发生组合，形成发育为一个完整个体所需的基因组细胞最初是,“,基因组等同,”,，但逐渐启动不同的分化程序每一特定类型的细胞只使用一小部分遗传信息，表达一套特异蛋白质分化进程中，细胞有,选择地启动某些基因,并合成其它类型的细胞所不具备的蛋白质，以构成该种特定细胞的结构、产物及功能的基础当精子及卵子结合，来自父代及母代的基因即发生组合，形成发育为,这是细胞各自表达特异性基因的结果一些胚胎细胞按其遗传潜能来说都是,“,全能,”,的，但其携带的遗传信息在发育过程中并不都能表达，而是,按严格的时空顺序有选择地表达其中一部分分化是细胞命运决定过程中,基因循序差异表达,的结果,分化中为何出现动物细胞表型的差异,?,,这是细胞各自表达特异性基因的结果一些胚胎细,细胞分化的机制,（,1,）,“,决定,”,先于分化,细胞决定（,determination,）是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力（稳定的、可遗传的） 如，胚胎早期的,外,（神经细胞、上皮细胞、肛门上皮细胞）、,中,（泌尿、生殖）、,内,（呼吸、消化）,3,胚层在细胞形态上并无差别，但已预定要分化出各自不同的组织细胞。
2,）细胞质在决定细胞差别中作用,细胞质分配的不均匀，子代干细胞的胞质组分不同，导致子细胞产生差别（即分化的表现）3,）细胞间相互作用,位置效应：细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关，包括细胞间直接接触所进行信息转导和细胞外物质（细胞因子）的作用结果细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活，即基因在时空上的有序表达细胞分化的机制 （1 ）“决定”先于分化 细胞决定（ de,基因表达的阶段特异性（时）及组织特异性（空）,指特定基因的表达按照严格的时间顺序发生，同时，同一基因产物在不同的组织器官表达数量不同，不同的产物蛋白又分布于不同的细胞或组织器官,细胞分化与选择性基因表达,基因表达的阶段特异性（时）及组织特异性（空）细胞分化与选择性,,在胚胎发育过程中，细胞基因组严格按时空顺序相继活化这一现象称为基因的,差异表达,（,differential expression,）或,顺序表达,（,sequential expression,）从一个受精卵开始，在个体发育的过程中逐步分化产生各种细胞类型和组织，,是不同特异性基因相继表达的结果分化就是不同特异性基因相继表达的结果,在胚胎发育过程中，细胞基因组严格按时空顺序相继活化这,,如果蝇和其他双翅目昆虫唾腺染色体所看到的膨松区的形成。
膨松区是基因的活化区，即正转录区域膨松区的位置和数目在相同发育阶段的同一类型细胞一致，但在不同类型的细胞中有区别，在不同的发育阶段也有明显变化膨松反映着器官特异的基因表达果蝇的染色体膨松：基因激活而失去等同,如果蝇和其他双翅目昆虫唾腺染色体所看到的膨松区的形成膨松,,,果蝇多线染色体,,,多线染色体是基因组不可逆变化以及失去基因组等同的一个实例,果蝇多线染色体 多线染色体是基因组不可逆变化以及失去基因组等,,,在发育分化期间，并不总是维持基因组等同的,在发育分化期间，并不总是维持基因组等同的,,用,32,P,磷酸盐,分别掺入,前体细胞,和,原成红细胞,，若珠蛋白基因有表达，则,DNA,可转录有,32,P,标记的,RNA,当用克隆的胚胎型,,样珠蛋白基因,DNA,探针与之杂交，发现在原成红细胞中有,DNA-RNA,杂交反应，而前体细胞中不发生杂交反应,说明前体细胞的胚胎型珠蛋白基因处于休止状态，直至发育到原成红细胞时才被活化表明,,样珠蛋白基因具有严格的红系组织特异性和发育阶段专一性特点特异基因的阶段性表达,用32P磷酸盐分别掺入前体细胞和原成红细胞，若珠蛋白基因有,,生物体细胞中含有决定生长分裂和分化的全部基因信息，按其与细胞分化的关系，可将这些基因分为两大类：,奢侈基因,和,管家基因,,奢侈基因与管家基因,,生物体细胞中含有决定生长分裂和分化的全部基因信息，,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,从分子层次看，细胞分化主要是奢侈基因中,某种（或某些）特定基因选择性表达的结果。
某些基因的选择性表达合成了执行特定功能的蛋白质，从而产生特定的分化细胞类型从分子层次看，细胞分化主要是奢侈基因中某种（或某些）特定基因,组蛋白密码学说（表观遗传学）,:,修饰直接影响染色质或核小体结构；或募集其他调控的蛋白质，为其他功能分子与组蛋白结合搭建了一个平台,常见的组蛋白修饰包括组蛋白,H3,、,H4,发生乙酰化、甲基化和磷酸化三种,；,还有组蛋白的泛素化和,ADP-,核糖基化修饰等乙酰化修饰通常减弱组蛋白与,DNA,的结合，从而松弛染色体，促进基因转录；,甲基化修饰增强组蛋白与,DNA,结合，从而封闭染色体的基因转录组蛋白磷酸化修饰在细胞有丝分裂和减数分裂间染色体浓缩和基因转录激活有关组蛋白密码学说（表观遗传学）:常见的组蛋白修饰包括组蛋白H3,兔子胸腺和骨髓细胞的染色质重组实验 ：,① 未分离的胸腺染色质合成胸腺,mRNA,② 未分离的骨髓染色质合成骨髓,mRNA,③ 骨髓染色质的,DNA,、组蛋白和非组蛋白在试,管中重组后合成骨髓,mRNA,④ 胸腺染色质的,DNA,、组蛋白和非组蛋白重组,后合成胸腺,mRNA,⑤ 骨髓,DNA,和组蛋白与胸腺,DNA,和组蛋白混合,在一起，加入,胸腺非组蛋白时,，重组后合,成,胸腺,mRNA,。
若加入,骨髓非组蛋白，,则重,组后合成,骨髓,mRNA,非组蛋白质,决定相应的特定基因的转录,,,调节细胞中转录过程的因素是非组蛋白质兔子胸腺和骨髓细胞的染色质重组实验 ：非组蛋白质决定相应的特,特异蛋白的选择性基因表达主要在转录水平进行,,,,,,,,,,,,,,,,DNA,,RNA,,,多肽,转录,,,,翻译,特异蛋白的选择性基因表达主要在转录水平进行,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,eg:,性别决定,Testis-determining factor,(,TDF,),或,,sex-determining region Y,(,SRY,),决定人类性别决定,A.) Blood vessels,B.) Head of epididymis,C.) Efferent ductules,D.) Seminiferous tubules,E.) Parietal lamina of tunica vaginalis,F.) Visceral lamina of tunica vaginalis,G.) Cavity of tunica vaginalis,H.) Tunica albuginea,I.) Lobule of testis,J.) Tail of epididymis,K.) Body of epididymis,L.) Mediastinum,M.) Vas deferens,spermatozoa from origin as germ cells to exit from the vas deferens,eg:性别决定Testis-determining fact,,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,HbGowerII (α2ε2) HbF (α2γ2),Hb Portland,(,ξ2γ2,）,HbF(α2γ2) HbA2 (α2δ2),Hb GowerI (ξ2ε2) HbA (α2β2),95,％,,胚胎期 胎儿 成人,,eg:,小儿血象特点,HbGowerII (α2ε2) Hb,,ε,γG,γA,,ψβ,,δ,,β,5,’,——,,———,,—,,—,,—,,—,,—,3,’,,11p15,,,,2,,1,5,’,——,,———,,—,,——,3,’,,16p13,β,珠蛋白基因簇,,珠蛋白基因簇,,珠蛋白基因簇,ε γG γA ψβ δ β11p15,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,α-,类珠蛋白基因的表达,,机体发育的整个过程中，,α-,类珠蛋白基因表达出现一次转换，即胚胎期,ξ,基因,,胎儿,/,成人期,α,基因,。
基因簇,5,’,-,端的,ξ,基因在卵黄囊期首先开启表达第五、六周造血功能从卵黄囊转移到胎肝后，,ξ-,基因表达基本关闭，,α,基因表达开始活跃,,2,,1,5,’,——,,———,,—,,——,3,’,,胚胎期,胎儿,/,成人期,α-类珠蛋白基因的表达 2 1胚胎,,α-,类珠蛋白,mRNA3,’,-,非翻译区内有一段,16,个碱基的嘧啶富含区，,α,和,ξmRNA,的差异只是一个与,C→G,的突变，使,ξ-mRNA,与结合蛋白的结合大大降低，组装形成,mRNA,的能力较弱，且其,poly,（,A,）较短，所以,ξmRNA,容易降解转录后加工在,ξmRNA,的清除和关闭过程中起着关键作用，被认为是转录后调控的一个模式ξmRNA,的稳定性影响,ξ-,基因表达关闭,α-类珠蛋白mRNA3’-非翻译区内有一段16个碱,LCR: locus control regions,位点控制区,LCR: locus control regions位点控制,,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,eg:Neuro-D1,eg:Neuro-D1,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,动物卵细胞中贮存有,大量,mRNA,，呈非均匀分布；,用转录抑制剂放线菌素,D,处理海胆受精卵，胚胎发育仍能进行至囊胚期,用蛋白质翻译抑制剂嘌呤霉素处理受精卵，受精卵停止发育。
卵裂后的细胞质的特性决定了子细胞核的分化命运昆虫以表面卵裂的方式形成胚层细胞的迁入卵的后端极质部的细胞发育为原始生殖细胞，用紫外线照射这一区域，破坏极质，卵将发育为无生殖细胞的不育个体细胞分裂的不对称性,细胞的不对称分裂,使姐妹细胞产生了差异,,在细胞分裂时一些重要的分子被不均等地分配到两个子细胞中,动物卵细胞中贮存有大量mRNA，呈非均匀分布；细胞分裂的不对,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,基因与细胞分化,无论是母体,mRNA,的作用还是细胞间的相互作用，其结果是,启动特定基因,的表达根据对果蝇、家蚕等实验动物的研究表明：,卵受精后，首先表达的是母体基因；母体基因的产物是转录因子，沿胚的前后轴形成一个浓度梯度，决定了胚的前后位置和头尾区域；控制其它基因的表达：,母体基因→ 间隙基因→ 成对基因→体节极性基因→同源异形基因（,homeotic gene,，,Hox,）,基因与细胞分化,Gene and Development,母体基因,间隙基因,成对基因,体节极性基因,同源异形基因,同源异型基因决定身体各部分的特异性,Gene and Development母体基因间隙基因成,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为,“,万用细胞,”,。
干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,按发育阶段,:,胚胎干细胞,(embryonic stem cell,),成体干细胞,(,somatic stem cell,),按发育潜能：,全能干细胞,(,totipotent stem cell,TSC),：,受精卵,,多能干细胞,（,pluripotent/multipotent stem cell,）：,胚胎干细胞 、,诱导多能干细胞,单能干细胞,（,unipotent stem cell,）,：,成肌细胞,干细胞分类,发育进程逐渐缩窄,按发育阶段: 干细胞分类发育进程逐渐缩窄,,干细胞命运各不相同，但分化机制相似：,调控基因,指导特异性基因的转录及特定蛋白质的合成，从而细胞逐步发展为具有专门功能的特定细胞类型同样，干细胞也对邻近细胞的生长信号发生反应，导致特定基因活化及相应蛋白质合成，参与细胞分化、运动或与其它细胞作用以形成组织干细胞命运各不相同，但分化机制相似：调控基因指导特异性基因,研究干细胞的根本目的,——,应用干细胞治疗疾病,,干细胞具有的,能够稳定生存增殖并保持多向分化潜能的特性,使其在遗传性疾病和组织器官移植领域有巨大的应用前景。
研究干细胞的根本目的——应用干细胞治疗疾病 干细胞具有的,研究进展,诱导多能干细胞（,iPS,细胞）,通过转录因子的导入，成体终末细胞可以转化为多能干细胞；,iPS,技术的诞生，可以获得个体化的,iPS,细胞，从而实现干细胞的自体移植，同时避免胚胎干细胞的伦理争议Yamanaka. S.,.,Cell,, 2006.,,研究进展诱导多能干细胞（iPS细胞） 通过转录,研究进展,转分化技术（,Transdifferentiation,）,转分化技术源自于,iPS,技术，同样是通过转录因子的导入，成体终末细胞可以转化为其他类型的细胞如将成纤维细胞转分化为功能性的神经元、心肌细胞、胰岛细胞等该技术的优势在于，可以直接将细胞转分化为目标细胞或目标细胞的干细胞，避免先经过,iPS,再进行分化的复杂阶段是目前干细胞研究的热点研究进展转分化技术（Transdifferentiation,研究进展,核转移胚胎干细胞（,ntES,细胞）,通过将成体终末细胞的细胞核移植到去核的卵母细胞中，激活后可以发育为囊胚并建立核转移胚胎干细胞系（即克隆胚胎干细胞），同样可以获得个体化的,iPS,细胞而实现干细胞的自体移植。
与,iPS,技术相比，,ntES,细胞的优点是不需要导入外源基因，其基因组和细胞性质更稳定；但核转移技术难度大，效率低下，同时因使用卵母细胞而具有伦理争议Mitalipov, S.,.,Cell,, 2013,研究进展核转移胚胎干细胞（ntES细胞） 通过,2004,年,2,月韩国首尔大学科学家黄禹锡在,《,科学,》,杂志上发表论文，宣布在世界上率先用卵子成功培育出人类胚胎干细胞；,2005,年,5,月，又在,《,科学,》,杂志上发表论文，宣布攻克了利用患者体细胞克隆胚胎干细胞的科学难题首尔大学调查委员会发表最终调查报告宣布，黄禹锡这两项突破性研究的实验数据是伪造的黄禹锡,2005,年培育出第一条克隆狗,（最早克隆动物是,1996,克隆羊,Dolly,）,2004年2月韩国首尔大学科学家黄禹锡在《科学》杂,通过令高度分化的体细胞接受外来刺激，可以使细胞回到类似于干细胞的状态，称为“刺激触发性多能性获得细胞（,Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency cells,，,STAP,）小保方晴子在自然杂志上发表了干细胞研究堪称里程碑的论文，弱酸性溶液处理小鼠细胞使其退回到未分化状态，并具有分化成任何细胞的潜能。
但论文涉嫌造假遭撤回，,STAP,重复失败2014,年科学界最大的丑闻：,小保方晴子和,STAP,细胞,通过令高度分化的体细胞接受外来刺激，可以使细胞回到类,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,生物化学与分子生物学进展：细胞分化的分子机制课件,三、参与细胞分化的信号传导通路,1,．,Delta-Notch,信号系统调节细胞分化,,2,．,Wnt/Frizzled,信号系统调节细胞分化,,三、参与细胞分化的信号传导通路 1．Delta-Notch信,Delta-Notch,信号传导系统的组成和结构,Delta,配体家族,,Notch,受体,:,,胞外区：,与配体结合并激活,Notch,,,跨膜区：,产生活化形式的,Notch,细胞内区域（,Notch intra-celluar domain, NICD,）,,胞内区：,与多种细胞内蛋白结合,，对,细胞内信号的转导具有关键作用,,Notch,信号通路下游目的基因,HES,、,CSL,或,ESR,基因家族,,编码转录调节因子家族,Mash1,、,NeuroD,和,Ngn1,，是神经元分化基因的转录因子，提高细胞对分化信号的内源性反应能力而向神经元分化,Delta-Notch信号传导系统的组成和结构 Delta配,,配体与,Notch,受体结合后，由蛋白酶,TACE,切割产生受体胞外区，由,γ-,分泌酶切割后产生活化形式的,Notch,细胞内区域（,Notch intra-celluar domain,，,NICD,），,NICD,核转位进入细胞核后通过其转录激活域（,transcriptional activation domain,，,TAD,）与转录因子,CSL,结合并相互作用，调节靶基因表达。
核内抑制因子（,co-repressor,，,CoR,）与转录因子,CSL,结合抑制基因表达；,NICD,与,CSL,结合后，,CoR,解离，同时激活因子（,co-activators,，,CoA,）结合并启动靶基因表达Delta-Notch,信号传递过程,,配体与Notch受体结合后，由蛋白酶TACE切割产生受,Figure 1. Notch pathway elements,protease TACE,gamma-secretase,,NIC,：,Notch intra- celluar domain,,TAD,：,transcriptional activation domain,,NLS,：,Nuclear localization signals,,,CSL,：,CBF1/suppressor of hairless/Lag-1,，,transcription factor,,Figure 1. Notch pathway elemen,Delta-Notch,信号系统功能,主要功能,:,,参与胚胎的分化发育，在多种细胞如神经细胞、淋巴细胞、上皮细胞等细胞的分化中起中心作用。
旁侧抑制机制,”,（,lateral inhibition,）：,正常神经系统发育时，腹侧初始状态相同的单层外胚层细胞中，正在分化的神经细胞周围的其他细胞不再向神经元方向分化，而发育成上皮细胞，从而使神经细胞从原来的单层细胞中分离出去Notch,信号是“旁侧抑制”机制的主要行使者Delta-Notch信号系统功能主要功能: 参与胚胎的分化,,Notch,信号通路行使,“,旁侧抑制机制,”,（,lateral inhibition,）,神经元,神经元,上皮细胞,Notch信号通路行使“旁侧抑制机制”（lateral in,Delta-Notch,信号系统抑制细胞分化,Notch,的活化使,神经元分化基因的转录因子,Mash1,、,NeuroD,和,Ngn1,蛋白的功能下降，抑制前体细胞分化为神经元Notch,还可和,Groucho,蛋白一起抑制,Achaete-Scute complex(Ac-Sc),等前神经元基因，而,Ac-Sc,基因产物是将神经系统和上皮系统进行分离的,ASC,蛋白因而，,Notch,的活化可以抑制未分化的前体细胞向神经细胞特异分化Delta-Notch信号系统抑制细胞分化Notch的活化使,Delta-Notch,信号系统抑制细胞分化,在一丛细胞中，主要表达,Delta,配体的细胞为,“,发放信号,”,的细胞，向神经元方向分化，而其周围主要表达,Notch,受体的细胞为,“,接受信号,”,的细胞，抑制其分化为神经细胞，但仍保持进行各种分化的活性状态，该丛细胞中的不同的细胞系因此得以分隔。
Delta-Notch信号系统抑制细胞分化在一丛细胞中，主要,Delta-Notch,信号系统紊乱后果,当,Notch,功能缺陷时，旁侧抑制机制消失，神经元产生过多，可导致胚胎死亡，但当,Notch,过度活化或异位活化时，胚胎中的神经细胞分化受到抑制，也可导致一系列的发育异常某些人类疾病，如,Alzheimer,’,s,病、伴有皮层下梗死的常染色体显性脑动脉病和脑白质病、,Alagille,综合征等均与,Notch-Delta,的异常密切相关Delta-Notch信号系统紊乱后果当Notch功能缺陷时,,Jos,é,Luis de la Pompa,(CSIC investigator) PhD 1990 Aut,ó,noma University, Spain,，,Postdoctoral work at EMBL (Germany) and Amgen Institute (Canada),，,Group Leader at EMBL (Italy),Investigator at Institut de Recerca Oncologica (Spain),At the,Centro Nacional de Biotecnolog,í,a,since 9/2003,,José Luis de la Pompa (CSIC in,Wnt/Frizzled,信号通路及其信号分子,,细胞外因子（,Wnt,）,跨膜受体（,Frizzled,，,Fz,）,胞质蛋白,(β-catenin,，,β-,连环蛋白,),核内转录因子,(TCF。
