单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,（,1,）,仿制药研究与评价的总体思路,（,2,）,仿制药制备工艺研究与工艺验证的技术要求,及评价要点,（,3,）,仿制药质量研究及质量标准建立的技术要求,与评价要点4,）,仿制药杂质的方法学研究与评价,请大家将手机调至,“,振,动,”,档,！,谢谢您的配合！,简短自我介绍,毕业后,~,至今,在上海市药品检验所化学室工作,,,经历了,“,1998,年,~2002,年的强仿期,”,和,,“2003~2006,仿制药疯狂期,”,,,2003,年,8,月,~ 2004,年,2,月,赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相,当于我国的中检所化药室）进修,,,2008,年,11,月,~ 2009,年,1,月,借调至中检所起草,2010,年版药典,《,溶出度,试验,指导原则（新增）,》,日常致力于的事业,发表了,30,多篇方,法类、思路类文章1),如何建立,HPLC(TLC),法建立有关物质测,定方法；,(2),溶出度研究系列文章,,今年伊始、在国内最为知名的药学网站,——,丁,,,,香园,“,药物分析版,”,上创立,“,溶出度研究,”,子版，由,,,,本人主持。
每日回复来自全国业内人士的来电来信皆在半,小时以上本人工作感悟,●,本人收集国家新药审评中心发补资料予以研读●,一定要详尽、反复地阅读国家新药审评中心颁布的,各类指导原则●,每日必浏览国家药监局、国家新药审评中心、中检,所、药典会网站●,注意文献查询药典、维普数据库、,PDR,书● 许多原研药专利过期后，均可在日文网站上查询到,相当深入的内容，值得借鉴、可以一试！,本人工作感悟,●,工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地,,,,去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水,,,到渠成、瓜熟蒂落！,●,思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守,,,,旧讲述研究生期间，聆听学校大师级老师谆谆教诲的感,,,悟！,●,一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息，培,,,,养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题，越是遇,,,到问题、将其解决，就越能不断提高与进步药品作为高科技产品的体现,“,药品作为高科技产品,”,的体现主要是在固体制,剂上，其他主流剂型的研制、开发与生产均较固,体制剂简单；且由于液体制剂的局限性，导致目,前国际上的药品发展趋势愈发集中于固体制剂。
评价仿制药与原研药质量一致并生物等效是提,高仿制药质量的关键！,我国是原料药的,“,生产大国,”,、,原料药生产给自然生态环境带来的影响以及其自身,局限性，体现了我国制药工业的,“,悲哀,”,……,,,,只有制剂才能被称作,为,“,药,”,，原料药是不被列入,,,“,药品,”,的、它甚至可以与化工原料,“,合并同类,”,！,,,将原料药制成（固体）制剂、并工业化大生产的过,,,,程则是一个极为复杂、系统、高科技的过程；制剂的,,,优劣是用人体生物利用度,(BA),的高低来评价的却是制剂上的,“,蕞尔小国,”,成为原料药出口大国是十分悲哀的事,情！,一个,“,小小,的药片（制剂）,”,让众多的,国外企业获利颇丰、,“,白花花的银子,”,流出国门！,（爱国情怀、进口药增幅迅猛！）,目前国内制剂现状,我国国产固体制剂有高达十几万个批准文号；其中,绝大部分产品均是仿制品，同类产品有几十家、上百,,,,家生产的已不足为奇、比比皆是生物药剂学分类系统中的二～四类产品，有相当一,部分药品的临床效果与进口原研品均存在一定的或较大,的差距，即生物利用度较低所以、该学习班十分具有意义！,本人赴东瀛国家药检所求学归来后的感悟,☆,深入学习了该国开展的,《,薬品品質再評価工,程,》,和,“,为新药,/,仿制药研发设立,的高技术门槛,”,之,理念，颇值得我国借鉴与效仿。
☆,充分意识到溶出度检测技术重要性，深谙了溶,出度作为固体制剂的,“,灵魂,”,，从药品最初,研发到,最终临床使用整条脉络中所起到的,“,龙脉,”,作用！,对质量标准中各项指标的深入剖析,☆,含量（均匀度）没有任何技术含量深入讲述制剂生产过程,——,仅是将一物件使成,均匀状后按照一定规格制作而已阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在一定牢固树立,“,吃药不是吃含,量、而是吃生物利,用度,”,的科,学理念！,对质量标准中各项指标的深入剖析,☆,有关物质与毒副作用的关系,能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，,但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重,了因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便,,,,有,1~2%,杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确,的、毒性较强的杂质毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！,溶出度技术才是,☆,随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认,识与理解亦在不断发展与变化着现今，该试验不,仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已,成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不,失严谨的实验室检测方法固体制剂内在品质的灵魂与核心所在,”,！,“,在多种,pH,值溶出介,质中溶出曲线的测定,”,☆,该手段更是成为,“,剖,析,”,和,“,肢解,”,原研固体制剂内,,,在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成,,,为固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种,“,映射,”,,,与,“,载体,”,。
☆,同时，对于关系到有可能影响到药物生物特性的,,,各类变更评价也至关重要亦可在评估不同来源的,,,同一制剂内在品质差异性方面发挥重要作用该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！,——,绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！,体内生物利用度的差异,,,,,,,,,,,,,,,,体外溶出曲线的不同,疗 效 的 优 劣,,,,,,,制,,剂,,的,,优,,劣,,,,,,,,,,关键、核心,通过讲述厨房、碗筷和馒头的关系来阐述,——,(1) “GMP”,很大程度上讲，是对硬件的要求，与,“,溶出度试,验关系不大！,(2) “,溶出,”,是专业知,识、专业技术的比拼，是属于纯,“,软件,”,,,,范畴的GMP”,是属于纯,“,硬件,”,范畴的！,(3) “,后,GMP,时代,”,我们做,些什么？,(4) “,认证,”,——,就是发达国家套,在非发达国家身上的枷,锁！！！,仿制药研发思路与理念,1,、查询文献，原研产品所有的相关信息选择品种要慎重：列举盐酸米诺环素和硫普罗宁注射液2,、获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂,3,、测定多批号原研制剂的多条溶出曲线、有关物质及含,,,量，确定波动范围；,,同时，取原研制剂，自行进行,“,影响因素试验、加速试验,,,和长期稳定性试验,”,，以观测原研制剂内在品质的变化，达,,,到进,一步剖析与肢解原研制剂的目的，即换一角度对原研制,,,剂进行深刻理解！,仿制药研发思路与理念,4,、设计多处方、优化处方，尽可能地使体外多条溶出曲线,,,与原研制剂产品一致，并注意生产规模。
5,、随即抽取工艺放大后的样品与原研制剂产品一并进行生,,,物等效性试验6,、如失败，寻找体外溶出度差异，是肯定可以找到（如找,,,不到，讲述美国药典之所以罗列七个方法的原因所在与,河南,,,天方药业的实例,）7,、在该具有差异的体外溶出度条件下，再次予以深入研,,,发，直至该差异消除，同时验证其他条件下溶出曲线的一致,,,性，皆为良好时、再次进行,BE,试验由于制剂技术为药品的核心技术，在原研药厂高,,,,度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入,,,,与突破便显得尤为重要要想了解原研制剂内在品,,,,质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采,,,,用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手,,,,段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个,,,,正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前,,,,达到该目标的一种最为有效、最为重要的,“,武器,”,！,溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义,溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义,？,如何提高,BE,试验成功率？,(1),体外（多条溶出曲线）一致、体内多数情况一致2),体外不一致、体内多数情况下不一致3) BE,试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临,床疗效就一定与原研制剂相当。
4) BE,试验失败、体内不一致，肯定会在体外某个溶,出度试验条件下找到两者间显著性差异的情况使用该药品的患,,者是特定人群吗,?,溶 出 度 试 验,,是,,,,,,,,,,,,普通受,,试者,是,体 内 研 究,是,在低转度和所有介质中，,,溶出曲线均一致吗,?,,,,,,,,否,,,,针对性受试者,否,在中性介质条件下,,溶出曲线一致吗？,,,,,,,,否,,,胃酸缺乏受试者,如何科学有效地建立起两者相关性？,,,如何确定溶出度试验条件、参数？,,,如何提高生物等效性试验的成功率？,对溶出度的研,,究，又再一次,,体现了日本人,,“,师夷长技以,,制夷,”,特点,！,,,,,,,,,,,,,,,关键是,介绍发达国家先进作法,——,日本,日本橙皮书：,参比制剂生产厂家、溶出度试验参,数、四条标准溶出曲线、该制剂质量标准中溶出度,试验与测定方法、该原料药的物理化学性质（主要,有解离常数、在四种溶出介质中的溶解度以及在水,中、不同,pH,值的液体,中和光照条件下的溶液稳定性,等）卡马西平片四条溶出曲线,桨板法、,75,转、在四种介质中，,5,分钟和,,30,分钟时分别取样测定,，限度分别为不得,,过,60%,和不得少于,70%,。
我国药典,——,桨板法、,150,转、,0.1mol/L,盐酸,1000ml,、,60min,、,65,％,尼群地平片四条溶出曲线,桨板法、,100,转、在四种介质中（其中均含,0.15,％,,的吐温,-80,），,45,分钟，限度均为,70%,中国药典：桨板法、,100,转、,0.1mol/L,盐酸,,溶液－乙醇,(70:30) 900ml,，,60,分钟，,60%,奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线,pH,＝,4.0,～,6.0,间的,,,研究国,内几乎无人,,,去做！国产肠溶衣,,,缺陷所在茶 碱 缓 释 片,桨板法、,50,转、在四,种介质中,硝苯地平缓释片,,介绍发达国家先进作法,——,美国,,,,,美国,FDA,药品审评中心的仿,制药办公室属下的生物等效,,,,部为更好地促进制药企业的研发和科学客观地评价仿制药,,,,品的内在质量，于,2004,年,1,月起，亦推出了,“,固体制剂溶出,,,,曲线数据库,”,，登载在该部门的官方网站上，其网址为,,,,,,http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/,,,,,,,,Drug Name,Dosage,,Form,,USP,,Apparatus,,Speed,,(RPMs),Medium,Volume,,(mL),,Recommended,,Sampling Times,,(minutes),Date Updated,Acarbose,Tablet,II (Paddle),75,Water,,(deaerated),900,10, 20, 30 and 45,01/12/2004,,,,,,,,,,由于多,pH,值溶出,曲线的绘制已成为剖析和表达,,,,固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较,,,,的科学评价愈发重要。
目前，由于美国和日本等国的官方机构均已认定,采用模型非依赖方法之一的,“,相似因子比较法,(ƒ,2,)”,比较溶出行为的相似性亦可根据实际情况增加其他方法（如研发时）溶出曲线描绘的具体实施步骤,(1),酸性药物制剂,pH,值分别为,1.0,或,1.2,、,5.5~6.5,、,,6.8~7.5,和水；,,,,(2),中性或碱性药物,/,包衣制剂,pH,值分别为,1.0,或,1.2,、,,,,3.0~5.0,、,6.8,和水；,,,,(3),难溶性药物制剂,pH,值分别为,1.0,或,1.2,、,4.0~4.5,、,,,,6.8,和水；,,,,(4),肠溶制剂,pH,值分别为,1.0,或,1.2,、,6.0,、,6.8,和水；,,,【,缓控释制剂,】,,,,pH,值分别为,1.0,或,1.2,、,3.0,～,5.0,、,6.8,～,7.5,和水溶出曲线描绘具体实施步骤,——,溶出介质的选择,,,【,普通制,剂,】,装置的选择,桨板法,/50,转或转篮法,100,转起板，酌情增加转速表面活性剂加入浓度,浓度研究应从,0.01,％,(w/v),起点、按照,1,、,2,、,5,级别,逐步增加，不建议采用,3.0%,以上的浓度；,溶出曲线描绘具体实施步骤,溶出曲线的测定,（用于剖析原研制剂时）,☆,测定时间点的设定,——,普通制剂为,5,、,10,、,15,、,20,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟，此后每隔,1,小时直至,6,小时止。
缓释制剂为,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟，,3,、,4,、,5,、,6,、,8,、,10,、,12,、,24,小时,☆,结束时间点的设定,——,,在酸性介质中最长测定时间为,2,小时，在其他各,pH,值,,介质中普通制剂为,6,小时，缓控释制剂为,24,小时连续两点的溶出率达,90%(,缓释制剂或,85%),以上、,且相差在,5%,以内则可,提前结束⎢,1,+,∑,i,=,1,(,R,t,−,T,t,),2,⎥,计 算 公 式,R,t,和,T,t,分别表示两制剂在第,n,个取样点的平均累积溶出率n,对于计算结果的贡献尤甚！,⎦,,⎡,,⎢,,⎢,,=,50log,⎢⎢,,⎢,,,⎢⎣,,⎤,,⎥,,⎥,,,100,⎥,,n,⎥,,,⎥,,,n,⎥,f,2,溶出曲线的比较,☆,计算时间点的确定,,计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间,,,,点必须一致；且计算时间点应不少于,3,个；由于该计算结果,,,,有依赖于比较时间点个数的特性，,故在溶出率,85%,（调释制,,,,剂,80%,以上）以上的时间点应不多于一个建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出,,,,率间隔相近的,4~5,个（如为缓控释制剂可为,4~6,个）时间点,,,,进行计算。
溶出曲线的比较,☆,对于所选时间点溶出结果变异系数的规定,第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过,20%,，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异,系数应不得过,10%,如超出，应,从仪器适用性、样,品均一性、方法可行性的角度考虑予以解决分别列举实例,——,比较时间点溶出量平均差异,2%,5%,10%,15%,20%,ƒ,因子临界值,,,2,83,65,50,41,36,判断结果的依据,通常，当,ƒ,2,数值介于,50~100,时被认为两条曲线相,似该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时,间点溶出量平均差异限度不大于,10%,的考虑溶出量平均差异与相应,ƒ,2,因子临界值表,对于规定时间内未达到溶出量在,85%,以上的溶出度试验,条件如何放宽？,,转速增加至,75,转、不建议采用,100,转（讲述原因），或添,,,加表,面活性剂，直至规定时间内最终溶出量达,85%,以上、,,,即可结束目前倾向采用增加表面活性剂的作法以上手,,,段仍未果、才增加转速至,100,转绝不容许添加有机溶剂！,通过以上手段、对原研制剂予以了抽丝剥茧般的逐层剖,析！！！,溶出曲线描绘具体实施步骤,应以尽可能地在多,pH,值溶出介质中具有,较高的溶出量或尽,可能地在多,pH,值溶出介质,中具有缓释释放特性为出发点，来,筛选制剂处方、工艺或辅料等影响生物特性的制剂因素，并,寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件。
然后再,逐步通过动物试验来予以佐证这种体外区分在动物体内生物,利用度的差异，从而建立起体内外相关性；并最终依据以上,原则科学、合理、系统化地拟定质量标准溶出度技术应用于,“,创新药,”,和,“,更改,剂型,”,时的贡献,“,工艺放大,”,才是核心、才是关键！,对原料药、液体制剂和固体制剂分别阐述尤对于固体制剂而言、放大才最能体现工业药剂,学的水平，这一点是我国最为薄弱关键列举浙江,华海、海正、北京赛科实例！上海爱的发制药的缓,释微丸技术亦如此！,制备工艺研究与工艺验证的技术要求及评价要点,1,、反应设备的改变对反应条件的影响：,2,、反应溶剂的选择、改变和革除：,3,、搅拌与传质：,4,、热量传导：,5,、所用原材料、试剂、溶剂级别的改变对反应影响,原料药工艺研究与放大应注意的要点,6,、新生成杂质的研究与控制,尤其在新化合物研制过程中更需注意、完善过程7,、有机溶剂残留量控制,讲述质量标准中的残留溶剂应如何拟定、切勿自缚手脚！,8,、晶型控制,讲述西咪替丁原料与制剂的晶型问题9,、三废处理,原料药工艺研究与放大应注意的要点,通过,——,●,有关物质、,●,色泽、,●,渗透压,●,pH,值、,等参数的检测予以制御。
液体制剂工艺研究与放大应注意的要点,●,用于生物等效性试验（,BE,试验）或临床试验用样,,,,品的生产规模应至少为,10,万片或今后最大生产规模,,,,的,1/10,（两者可选择小规模的）！,●,此处重点讲述日本仿制药申报技术要求细节：,关,,,,键三点的制御措施,，从而,“,四两拨千斤般,”,撬动固体,,,,制剂内在品质的提高！引申至东瀛的,“,药品品质再评,,,,价工程,”,，简单讲述该工程的意,义与技术背景固体制剂工艺研究与放大应注意的要点,●,生产规模,●,溶出曲线一致性与其后,BE,试验的关联性,如不一致、如何酌情予以评判？橙皮书中如何收,载？如何理解？（着重讲述）,●,市场监督采用溶出度曲线来评定,日本仿制药,关键三点,制御措施,,药物在一个长时间生产过程中，出于各种各样的目的,,,可能会发生众多变更，如处方变更、工艺变更、生产规,,,模变更（放大或缩小）、原辅料来源变更、生产场地变,,,更等情况以上这些变更在一定范围内的变化是否会影,,,响到该药物的生物特性，,亦可通过比较变更前后产品体,,,外溶出曲线的方法来予以科学评估与预测，,从而佐证变,,,更前后是否需要再进行,BA,或,BE,研究。
有关物质检测,亦应不容忽视,——,比较变更前后是否,有变化？,对于各类变更的评价,,依然是,通过对产品溶出曲线的测定，,来予以,评,,,,评出生产工艺过程是否予以了严格控制；还可通过,,,批间,/,批内样品溶出曲线的比较，考察和辨明这些,,,样品内在质量是否有所改变,值得一提的是：在质量研究稳定性考核中，对,,,,于考核各时间点样品内在品质是否有所变化亦可通,,,过溶出曲线的测定和比较予以知晓和确证对于生产工艺稳定性、批间,/,批内以及,,稳定性考核样品,内在质量均一性的评价,一定要摒弃掉,“,仿制药就是仿,标准,”,的错误理,念，要充分领会国家药监局新药审评中心提倡的,“,仿产品不是仿标准,”,的精神与内涵！,原质量标准一定要参照，但绝非机械地生搬硬,套，不假思索地拿来，一定要予以科学、辩证的分,析质量研究及质量标准建立的技术要求与评价要点,剂予以解析,（溶出曲线、有关物质、水分）,！,列举尼莫地平片英国药典质量标准溶出度试验条件、,,,辛伐他汀片有一,10,分钟的溶出延迟滞后期、,,,非那雄胺片原研制剂研制时发生爆炸事例！,,,二甲双胍原料药与辅料的保密性问题、,,罗氏芬,——,注射用头,孢曲松钠，不存在生物利用度,,,问题、竟然也会出现临床疗效较为明显的差异？为何？,质量研究及质量标准建立的技术要求与评价要点,,,,,剖析途径列举：,从多角度、多层次，多途径对原研制,,中国药典,“,盐酸布比卡因含量测定质量标准,”,——,取本品,,适量（约相当于盐酸布比卡因,25mg,），加色谱用硅藻土约,,15g,与,10,％氢氧化钠溶液,0.5ml,，搅拌均匀使呈疏松颗粒,,,状，填装于垂熔玻璃漏斗,（或色谱柱）中，用温热氯仿液抽,,滤提取,7,次，每次,20ml,，使抽提完全；提取液置,250ml,锥形,,瓶中，将氯仿蒸至近干，加冰醋酸,40ml,与萘酚苯甲醇指示,,液,5,滴，用高氯酸滴定液,(0.02mol/L),滴定至溶液显绿色，并,,将滴定的结果用空白,试验校正。
每,1ml,高氯酸滴定液,(0.02mol/L),相当于,6.498mg,的,C,18,H,28,N,2,O•HCl,方法费时费力，且易造成提取不完全，同时色谱用硅藻土,的价格液也较为昂贵仿产品不是仿标准,”,实例,,美国药典和英国药典,“,盐酸布比卡因含量测,定质,,,量标准,”,——,采用高效液相色谱法测定：精密量取,,,本品适量，加水稀释制成每,1ml,中含,0.5mg,的溶,,,液，精密量取,20,μ,l,注入液相色谱仪，记录色谱图；,,,另取盐酸布,比卡因对照品适量，同法测定，按外标,,,法以峰面积计算，即得C18,柱、乙腈,-,磷酸盐缓冲,,,液,(65:35),为流动相，检测波长为,263nm,方法简便易行，测定准确仿产品不是仿标准,”,实例,,质量标准绝非一成不变、完全可根据该产品在不,,,,同时间段所呈现出的特性，予以科学、客观的修改,,,与完善！,,在,“,质量源于设计（,QbD,）,”,理念得到普遍重,视的,,,今天，质量标准的作用非但没有受到削弱，反而益,,,显其重要性，质量作为产品的内在品质是抽象的，,,,只有通过质量标准的检验才能将产品的内在质量展,,,示出来、体现出来、映射出来！,质量标准的渐进性与完善性,原料药必须拟定、即便没有降解产物，亦需要通过控制合,成中间体限度来控制合成工艺。
制剂质量标准拟定依据要根据由原料药制成制剂后和制剂,,,稳定性放置时间段是否有变化来确定（着重讲述、并讲述,14,,,号资料稳定性考核必须给出测定数据的重要性，以便观测,,,“,变化,”,）如无变化、则制剂质量标准中则可不拟定有关物,,,质检查项,注射剂一定要拟定！即便没有变化、为保证使用安全亦要,拟定！）质量标准中有关物质拟定原则,引申讲述崩解时限与溶出度的关系、,质量标准中应如何拟定？,,对于生物药剂学分类系统中的第一类药物、高溶解性、高,,,,渗透性药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹），如果该,,,药品的普通制剂在进行溶出度研究时，在转篮法,/100,转或桨,,,板法,/50,转的条件下，可在多,pH,值溶出介质中（至少四种以,,,上）具有,15,分钟溶出量均不低于,85%,的特性，则可考虑向国,,,家相关部门申请豁免生物等效性试验；,且在质量标准中仅考,,,虑进行崩解时限的控制申请豁免生物等效性试验的条件,除满足以上条件外，还应满足：,(1),该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过,大；,(2),且辅料中不能加入表面活性剂；,,,,(3),活性成分应为宽治疗指数药物；,,,,(4),同一制剂不同规格的速释制剂。
洛索洛芬钠片就是一个很好的例证！,第一、对比分析法,,仿制药中的杂质可以采用相同分析方法（如,HPLC,研究方,,,法），与参比制剂进行对比研究,如杂质水平相当，那么可,,,以认为该杂质得到合理控制第二、科学文献和主要代谢物法,,如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该,,,,杂质的限度就无需进一步论证此外，如果某杂质本身也是,,,原料药在体内的主要代谢物，通常也认为该杂质已得到合理,,,控制仿制药有关物质研究思路,第三、遗传毒性研究法,考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法,一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才,采取的方法这项研究可以采用含拟控制杂质的制,剂或原料药，也可以使用分离得到的杂质直接进行,研究仿制药有关物质研究思路,a.,分别检测原研制剂与仿制制剂，将得到的有关物质测定图,,,,谱予以比对研究同时，采用,DAD,检测器对各检出峰予以紫,外图谱的扫描，确证一致性，如能用导数光谱确证更佳，比,液质联用方便、快捷、廉价！,b.,如仿制制剂中的每一个杂质均为超出原研制剂，则可结束,研究c.,如仿制制剂中有超过原研制剂含量的杂质，但仍小于原研,制剂质量标准所要求的限度值，则可结束研究。
仿制药有关物质研究思路,d.,如仿制制剂中有超过原研制剂的已知杂质，并超,,,,出原研制剂质量标准所要求的限度值，则需对制剂,,,,工艺重新予以研究这便是,“,将原研制剂的影响因,,,,素试验和加速试验用于仿制制剂处方工艺研究的一,,,,个重要体现,”,！,但如该杂质本身就是原料药的主要代谢物，则可,根据实际情况予以酌情放宽限度,（列举英国药典技术壁垒的实例）仿制药有关物质研究思路,e.,如仿制制剂中出现原研制剂中从未有的杂质（此,处强调为,0.1%,以上的未,知杂质），首先应确证来,源，是降解产物、还是原料药带过来的合成中间,体如为后者、权衡该原料药质量标准未知杂质限,度值和原研制剂质量标准未知杂质限度值后酌情拟,定、即可仿制药有关物质研究思路,f.,如为新降解产物、则需进行深入研究首先予以,定性，知晓结构式，并应推测出主成分在何条件下,较易降解出该杂质，然后通过查阅相关文献，对该,杂质的限度值予以充分论证如查询不到、则只好,进行体内遗传毒性的研究了根据实验数据、科学,合理地确定限度值仿制药有关物质研究思路,从检测方法来讲、主要有,HPLC,法与,TLC,法，还有少部分,GC,法讲述两法优缺点，绝不要有,“,HPLC,法一定优于,TLC,的,”,错,误理念,！,一味地将,TLC,法改为,HPLC,法！,英国药典中就,有数个品种采用两法检测有关物质的做法。
讲述,TLC,法检,测时，应建立,“,梯度对照,”,理念！通过,“,半定,量,”,概,念对稳定性考核样品予以科学评估！绝不要有,“,小于自,身稀释对照溶液主成分斑点即可,”,的简单懒散理念！,有关物质检测方法,★,此处着重讲述归一化法与自身对照法的优缺点、如,何灵活运用该两方法，获得事半功倍的工作效果★,穿插线性试验原理、线性试验意义，并列举实例对于未知杂质、不降解杂质，,采用主成分自身稀释法,P,P,HO,(1),怪异结构式 唑来膦酸的结构式：,,,(2),梯度洗脱时，柱效亦不是正常体现，高达,2,万，故无需,,,拟定3),该组分几乎位于死体积出峰、在色谱柱上几乎无保留出,,,峰时，亦不成线性O,O,,OH,,,OH,,,OH,OH,N,N,1,、杂质对照品、定量法简便易行、不受耐受性因素的影响纯度无需特别高、只要能够得到准确纯度值即可资料中一定要提供该杂质对照品的精制方法与质量,,,,标准容量分析法消耗样品量较大、高效液相法存,,,在,“,同一波长下、各物质校正因子的不同,”,之缺陷,,,（此处着重讲述两法优缺点）最佳境界为,“,殊途同归,”,！,对于降解杂质，应予以着重关注,1,、杂质对照品、定量法。
推荐采用,HPLC,、归一化,法，波长的确定可通过,,,“,分别对所检测出的各物质通过二极管,阵列检测器,,,进行波长扫描，确定各物质吸收基本相同的波长予,,,以测定通过最好能找到找到亦专属性强的容量分,,,析法，然后采用电位滴定予以佐证,HPLC,法结果引申至主成分对照品纯度验证，同样可以如此！,着重阐述！,对于降解杂质，应予以着重关注,2,、杂质对照品定位、主成分自身稀释法该法是在无法长期提供纯度较高、满足定量检测的杂质对,,,照品情况下采用但仍能提供纯度不高、可供于定位的杂质,,,对照品此时、一定要知晓该杂质对于主成分的,“,校正因子,”,！在进,,,行质量研究时，,得到少部分已知准确纯度的该杂质对照品，,,,配制与主成分相同浓度的混合溶液，连续进样数次得到平均,,,峰面积，然后计算出各杂质对于主成分的校正因子校正因,,,子在,0.9~1.1,间时便可忽略，范围外均应予以详注！,对于降解杂质，应予以着重关注,3,、不采用杂质对照品定位、采用相对保留时间的主成分自,,,身稀释法一定要确定色谱柱具体型号，否则极易导致定位错误，造,,,成误判！绝不推荐采用不确定色谱柱型号的行为，,“,无异于,,,自杀,”,，,“,不要害怕不批准,”,！此时、耐受性试验应对流动相,,,配比（水相有机相在,2%,以内的波动、调节的,pH,值在,0.1,以内,,,的波动）、柱温（,30~40,℃,范围内的波动）、流速,（,0.8ml/min~1.4ml/min,的,波动）予以考察。
但需要一一试,,,验，同时变化的,2~4,个试验予以验证即可否则工作量巨,,,大、给分析人,员带来巨大压力、无休无止！,对于降解杂质，应予以着重关注,●,历史来源、又是,“,发,达国家套在非发达国家身上的技,术枷锁,”,！,●,首先测定未破坏前供试品溶液图谱●,然后进行,“,酸,、碱、氧化、热、光照,”,等条件的破,坏，可能会出现某一条件下极其稳定，完全可以，不是,一定要破坏出杂质！但绝不可能在任何一个条件下均稳,定，除非,“,金子、银,子,”,对于强破坏试验的科学理解,●,破坏出的杂质量最好为,20%~30%,间（这也是不拟定破坏,,,具体程序的原因所在），并采用,DAD,检测器检测主成分峰纯,,,度，纯度系数应符合规定如不,纯、说明包含杂质，讲述鉴,,,别方法、列举实例！,●,同时讲述,DAD,检测器的局限,性和波长扫描范围的确定应,,,知晓！一般情况下均不会推翻已建立的色谱条件如检测主,,,成分峰不纯、降低流动相中有机相的比例,,（引申至正相中醇类作为调节剂、微小比例的变化均会引,,,起较大波动的实例讲述简便易行的配置方法，且无需过,,,滤、直接超声即可使用的技巧）对于强破坏试验的科学理解,作为企业的思考！,如何在全国众多的仿制产品中、脱颖而出，,独执牛耳？（取国外原发厂家产品比较各,pH,条件,,,,下的溶出度曲线）,,市场销售的切入点？是以价格取胜，还是以,,,,技术取胜？（与其他各厂家产品的比较）,,介绍以色列和印度的作法；扎扎实实地做好,,,,仿制药、做好,“,普药,”,！（国内有厂家在进行）,寄,语,,“,二次开发,”,、申请发改委的,“,单独定价,”,，不啻,,,是一个很好的发展方向！,（已有企业在行动，且已,,,有成功案例）,,,,,一些,“,有识之士,”,的企业还可学习,浙江华海药业,,,的成功案例，,申请美国,ANDA,批准或获取国外制剂加,,,工订单。
曲线救国、最终形成自下而上的过程！,,,,相信水到渠成、瓜熟蒂落的那一天一定能够到,,,来、也一定能够早日到来！,企,盼,,我们共同来呼吁，希望国家相关部门尽快,,,,,提高质量标准、设立高技术门槛、只有这样,,,,,才能避免,“,低水平重复,”,、避免,“,落后淘汰先,,,,,进,”,，才能使优秀企业,“,脱颖而出,”,、专业人,,,,,才有用武之地,！行业发展才有希望！,十分高兴这两日与大家一起度过了难忘的时光！,期待着与您的进一步交流！,,（谢 沐 风）,。
