单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗肿瘤药物临床试验,终点技术指导原则,抗肿瘤药物临床试验,1,目录,概述,关于临床试验终点的一般性考虑,、临床试验设计考虑,四、肿瘤测量数据采集,五、PFS分析示范表,目录,2,概述,临床试验终点(End Point)服务于不同的研究目的在,传统的肿瘤药物的研发中,早期的临床试验目的是评价安,全性以及药物的生物活性,如肿瘤缩小后期的有效性研,究通常评价药物是否能提供临床获益,例如生存期延长或,症状改善等本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终,点指标的选择提供参考,以使其符合某种药物上市申请的,有效性评价要求本指导原则主要适用于国内、外均未上,市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究,新生物制品也可参,考部分内容本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药,物的终点未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终,点,概述,3,关于临床试验终点的一般性考虑,临床试验终点包括总生存期(erall Surviva,S)、基于,肿瘤测量的终点如无病生存期(Disease-Free,Survival DFS)、R、完全缓解(C。
mplete Response,CR)、疾病进展时间 Time to Progression,TP)、无进展,生存期(Progression-Free survival,PFS)和基于症状评价,的终点抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见,下表关于临床试验终点的一般性考虑,4,、关于临床试验终点的一般性考虑,表:抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较,终点,研究设计,优点,缺点,需随机研究,广为接受的临床获益直接衡量可能需要大型研究,法不是必须的,易受交叉治疗和后续治疗的影,症状终点,患者临床获益的声接感受,法通常难以进行,数据缺失和不完整情况较普遍,DES,窬随机研究,与生存研究相比所需病例少并并非所有情况下在统计学上都,首选言法研究,且所需的随访时间短,是有效的生存期代指标,推荐进行态审查,、关于临床试验终点的一般性考虑,5,、关于临床试验终点的一般性考虑,表:抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较,终点,研究设计,优点,缺点,ORR,可用单臂或随机研究,可在单臂研究中评价,不是临床获益的直接测盘,比较性研究中首选言法,与生存研究相比,可较早并且不是对药物活性的综合测三,推荐进行百态审查,在研究规模较小的研究中评价受益仅局限于患者亚组,有效性归因于药物,而非疾病,的自然进程,CR,可用于单臂或随机研究,可在单臂研究中评价,并非全部病例获益的直接測量,比较性研究中首选法,持续完全缓解可表明临床获益不是对药物活性的综合测三,推荐进行态审查,存研究相比,可较早并且受益仅同跟于杰者亚组,在研究规椟较小的研究中评价,PFS(包括全部,随机研究,与生存研究相比所需病例少并不是所有情况下在统计学上都,首选百法,且所需的随访时间短,是有效的生存替代指标,死亡病例),推荐进行态审查,包括对稳定疾病的测定,非精确測,受试者的评价存,受交叉治疗和后续治疗的形在偏倚,特别是在开放性研究,或TTP(进展之,前发生死亡病,通常基于客观、定三评估,在不同研究中存在不同定义,需折繁进行影像学和其他评估,例被“删失,包括各治疗组之间评估的时,(censor-,、关于临床试验终点的一般性考虑,6,关于临床试验终点的一般性考虑,(一)总生存期,总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡,之间的时间,且是按意向治疗人群(计算。
这个终点精,确可测,并有死亡日期提供依据在终点评估时不会出现,偏倚生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试,验终点,当研究能充分评价生存期时,它通常是首选终点生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期,较长,以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析关于临床试验终点的一般性考虑,7,关于临床试验终点的一般性考虑,(二)基于肿瘤测量的临床试验终点,包括无病生存期(DFS)、客观缓解率(RR)、疾病进,展时间(TP)、无进展生存期(PFS和治疗失败时间,(TTF)般需要设置盲态的独立终点审查委员会审查该终点指标,如果试验本身未设盲时,这种由独立的第三方进行的盲态,下的测量特别重要关于临床试验终点的一般性考虑,8,二)基于肿瘤测量的临床试验终点,1.无病生存期,无病生存期(DFS通常定义为患者从随机分组开始到出现,肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间该终点最常,用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究目前DFS已,经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳,腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础无病生存期的定义可能比较复杂,尤其是当死亡发生而没,有预先对肿瘤进展情况进行记录时。
这些事件可记录为疾,病复发,或作为删失的事件尽管所有关于死亡的统计分,析方法均有一定的局限性,但将所有原因导致的死亡均认,为是由疾病复发所致可以将偏倚降至最低这种定义的局,限性在于高估了DFS,尤其是对于长期失访后死亡的患者二)基于肿瘤测量的临床试验终点,9,二)基于肿瘤测量的临床试验终点,2疾病进展时间和无进展生存期,疾病进展时间(TP)和无进展生存期(PFS),TP定义为,从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间;TP不,包括死亡PFS定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进,展或死亡之间的时间关于肿瘤进展的明确定义非常重要,应在方案中进行详细描述与TTP相比,PFS是更常选用的替代终点因为PF包括死,亡,更好地反映了受试药物的毒副作用,因此与总生存期,有更好的相关性同时PFS反映了肿瘤的生长,又可以在,证实生存期获益之前进行评价不会受到后续治疗的混淆二)基于肿瘤测量的临床试验终点,10,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,11,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,12,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,13,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,14,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,15,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,16,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,17,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,18,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,19,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,20,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,21,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,22,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,23,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,24,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,25,抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则共26张课件,26,抗肿瘤药物临床试验,终点技术指导原则,抗肿瘤药物临床试验,27,目录,概述,关于临床试验终点的一般性考虑,、临床试验设计考虑,四、肿瘤测量数据采集,五、PFS分析示范表,目录,28,概述,临床试验终点(End Point)服务于不同的研究目的。
在,传统的肿瘤药物的研发中,早期的临床试验目的是评价安,全性以及药物的生物活性,如肿瘤缩小后期的有效性研,究通常评价药物是否能提供临床获益,例如生存期延长或,症状改善等本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终,点指标的选择提供参考,以使其符合某种药物上市申请的,有效性评价要求本指导原则主要适用于国内、外均未上,市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究,新生物制品也可参,考部分内容本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药,物的终点未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终,点,概述,29,关于临床试验终点的一般性考虑,临床试验终点包括总生存期(erall Surviva,S)、基于,肿瘤测量的终点如无病生存期(Disease-Free,Survival DFS)、R、完全缓解(Cmplete Response,CR)、疾病进展时间 Time to Progression,TP)、无进展,生存期(Progression-Free survival,PFS)和基于症状评价,的终点抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见,下表关于临床试验终点的一般性考虑,30,、关于临床试验终点的一般性考虑,表:抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较,终点,研究设计,优点,缺点,需随机研究,广为接受的临床获益直接衡量可能需要大型研究,法不是必须的,易受交叉治疗和后续治疗的影,症状终点,患者临床获益的声接感受,法通常难以进行,数据缺失和不完整情况较普遍,DES,窬随机研究,与生存研究相比所需病例少并并非所有情况下在统计学上都,首选言法研究,且所需的随访时间短,是有效的生存期代指标,推荐进行态审查,、关于临床试验终点的一般性考虑,31,、关于临床试验终点的一般性考虑,表:抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较,终点,研究设计,优点,缺点,ORR,可用单臂或随机研究,可在单臂研究中评价,不是临床获益的直接测盘,比较性研究中首选言法,与生存研究相比,可较早并且不是对药物活性的综合测三,推荐进行百态审查,在研究规模较小的研究中评价受益仅局限于患者亚组,有效性归因于药物,而非疾病,的自然进程,CR,可用于单臂或随机研究,可在单臂研究中评价,并非全部病例获益的直接測量,比较性研究中首选法,持续完全缓解可表明临床获益不是对药物活性的综合测三,推荐进行态审查,存研究相比,可较早并且受益仅同跟于杰者亚组,在研究规椟较小的研究中评价,PFS(包括全部,随机研究,与生存研究相比所需病例少并不是所有情况下在统计学上都,首选百法,且所需的随访时间短,是有效的生存替代指标,死亡病例),推荐进行态审查,包括对稳定疾病的测定,非精确測,受试者的评价存,受交叉治疗和后续治疗的形在偏倚,特别是在开放性研究,或TTP(进展之,前发生死亡病,通常基于客观、定三评估,在不同研究中存在不同定义,需折繁进行影像学和其他评估,例被“删失,包括各治疗组之间评估的时,(censor-,、关于临床试验终点的一般性考虑,32,关于临床试验终点的一般性考虑,(一)总生存期,总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡,之间的时间,且是按意向治疗人群(计算。
这个终点精,确可测,并有死亡日期提供依据在终点评估时不会出现,偏倚生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试,验终点,当研究能充分评价生存期时,它通常是首选终点生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期,较长,以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析关于临床试验终点的一般性考虑,33,关于临床试验终点的一般性考虑,(二)基于肿瘤测量的临床试验终点,包括无病生存期(DFS)、客观缓解率(RR)、疾病进,展时间(TP)、无进展生存期(PFS和治疗失败时间,(TTF)般需要设置盲态的独立终点审查委员会审查该终点指标,如果试验本身未设盲时,这种由独立的第三方进行的盲态,下的测量特别重要关于临床试验终点的一般性考虑,34,二)基于肿瘤测量的临床试验终点,1.无病生存期,无病生存期(DFS通常定义为患者从随机分组开始到出现,肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间该终点最常,用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究目前DFS已,经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳,腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础无病生存期的定义可能比较复杂,尤其是当死亡发生而没,有预先对肿瘤进展情况进行记录时。
这些事件可记录为疾,病复发,或作为删失的事件尽管所有关于死亡的统计分,析方法均有一定的局限性,但将所有原因导致的死亡均认,为是由疾病复发所致可以将偏倚降至最低这种定义的局,限性在于高估了DFS,尤其是对于长期失访后死亡的患者二)基于肿瘤测量的临床试验终点,35,二)基于肿瘤测量的临床试验终点,2疾病进展时间和无进展生存期,疾病进展时间(TP)和无进展生存期(PFS)。
